ročník 7,1999 Supplement

Editorial

  1. Pediatric Liver Transplantation: The Mount Sinai Experience
  2. Časná pooperační péče u dětí po transplantaci jater

Editorial

Pediatric Liver Transplantation: The Mount Sinai Experience

Charles M. Miller, M.D., Director
Recanati/Miller Transplantation Institute
The Mount Sinai Hospital of Mount Sinai--NYU Health
New York, New York, USA

Mount Sinai's liver transplant program was established in 1988. The first transplant was performed on a 17-year-old boy with primary sclerosing cholangitis. From its inception, the pediatric liver transplantation has been a challenging and inspiring part of the Mount Sinai Liver transplant program. During a 10 year period, 174 pediatric liver transplantations were performed in our center (10% of the total liver transplants in Mount Sinai and 4% of the pediatric transplants in the USA).

Setup Pre and Posttransplant

In order to have successful outcomes, it is essential to have a multidiciplinary approach to children with end stage liver disease. Our multidiciplinary core team includes transplant surgeons, pediatric hepatologists, pediatric nurse coordinators, pediatric intensivists, pediatric anesthesiologists, nutritionists, social workers, child psychologists, pediatric infectious disease specialists, pediatric nephrologists and pharmacists. These individuals assess and manage the children and their families.
We believe that early referral to transplant center, careful monitoring/managing of the patient in collaboration with the referring pediatrician, and timely transplant are the essential steps of the good outcome. Early referral gives the transplant team an opportunity to evaluate and list the patient in a timely fashion. Children with end stage liver disease should be listed whenever they meet the minimal listing criteria set by United Network for Organ Sharing (UNOS). Timely listing does not mean that the transplant operation will be done immediately. Optimal timing of transplant operation is decided based on various clinical and laboratory markers as listed below:
1. Worsening synthetic functions (decreasing serum albumin, increasing PT, rapidly rising bilirubin),
2. Serious complications of end stage liver disease (uncontrollable variceal hemorrhage, intractable ascites, spontaneous bacterial peritonitis, encephalopathy),
3. Muscle wasting/malnutrition,
4. Intractable pururitis,
5. Growth failure despite aggressive nutritional management
6. Life threatening repeated cholangitis episodes

Results

During the 10 year period 149 children underwent 174 liver transplantations.
Demographics The mean age of our population was 6.8±7.1 years (median, 3 years; range, 2 weeks to 19 years). Twenty-five percent were under 1 year of age at the time of transplantation. There were 94 girls and 80 boys. Fifty-eight (39%) were Caucasian, 47 (31%) were black, and 33 (22%) were Hispanic.

Pretransplant Patient Status
Their UNOS status at the time of transplantation was

UNOS 1: 56 (38%). Very sick patient in the PICU, many times on the ventilator, the highest urgency status
UNOS 2: 59 (40%). Patient with deterioriating liver functions, requires continuous hospital care.
UNOS 3: 33 (22%). Partially disabled patient with end stage liver disease, requires outpatient care
Indications In our patient population, extrahepatic biliary atresia is the leading indication. The acute liver failure secondary to various etiologic reasons was the second most common indication for transplantation. The indications for pediatric liver transplantation in different ages at the Mount Sinai Medical Center are shown in Table 1. Thirty-five (24%) children with acute liver failure underwent liver transplantation. Seven of 35 received allografts from their parents.

Table 1 -Indication for Primary Transplant by Age Group
Diagnosis Ages (Years)        
  0 1-4 5-11 12-19 Total
Biliary atresia 35 22 4 8 69
Idiopathic liver failure   8 5 3 16
Cryptogenic cirrhosis 2 1 3 10 12
Autoimmune     2 10 12
Alagille's syndrome   4   1 5
PSC       4 4
Wilson's disease   1 2 2 5
Toxicity   1 1 2 4
Hepatitis A       2 2
Hepatitis B       3 3
Hepatitis C     1 2 3
Hemochromatosis 2       2
Alpha 1 antitrypsin     1   1
Tyrosinemia 1       1
Histiocytosis X   1     1
Progressive intrahepatic cholestasis       1 1
HCC       1 1
Total 40 39 20 49 148
Operative Technique The transplant operation was performed using various surgical techniques. One hundred and four (59%) children received whole cadaveric organs. In order to overcome the organ shortage, our program initiated innovated techniques. Reduced size transplants were first performed in 1992; since then, 22 (12.6%) children have received such grafts. Split liver transplants were first employed in 1994, and a total of 16 (9.2%) children underwent split liver transplantation. The first living-related donor liver transplantation (LRD) was performed at Mount Sinai in 1993, and since then, 32 (18.4%) children underwent living related liver transplantation. In LRD cases donor and recipient operations were performed simultaneously. The hepatic artery anastomosis is performed routinely using an operating microscope.
Immunosuppression Our current immunosuppressive protocol for pediatric patients consists of corticosteroids and tacrolimus. Children who cannot tolerate tacrolimus are converted to Neoral. Cellcept is added to the immunosuppressive regimen when adequate tacrolimus/Neoral blood level cannot be achieved.
Complications Perioperative complications include primary nonfunction (7.4%), hepatic artery thrombosis (8%), portal vein thrombosis (5%) and biliary leak (8%). There has been a significant decrease in the incidence of hepatic artery thrombosis between the early era of our program (1988-1994: 12%) and later years (1995-1999: 3.7%). With our increasing experience, we have been able to decrease the rate of early mortality (within first 3 months after surgery) from 15% in 1994 to 5% in 1998.
Retransplantation A total of 26 (15%) children underwent retransplantation. Sixteen patients underwent early retransplantation, because of primary graft nonfunction (7 cases), acute rejection (4), hepatic artery or portal vein thrombosis (5). Ten patients underwent late retransplantation secondary to recurrent disease (4), chronic rejection (5) and late intrahepatic biliary strictures (1).
PTLD Eleven cases of PTLD were diagnosed between 1988 and 1997 (7.3%). In 1998, we started monitoring EBV PCR routinely, and immunosuppression is adjusted accordingly. Since then, there have been no new cases of PTLD. This issue is discussed in detail elsewhere in this syllabus.
Graft and Patient Survival Two year patient survival is 83%, five year patient survival is 75% and 10 year patient survival is 71%. When graft and patient survival were analyzed based on graft type, children who received LRD grafts had better graft and patient survival than children whose received both split/reduced and whole liver grafts.

Conclusion

The pediatric liver transplantation program at Mount Sinai is a well established program with excellent overall graft and patient survival. Innovative techniques such as reduced, split and living related donor transplantations have been employed sucessfully in our program since 1992 for both acute and chronic liver failure due to a variety of etiologies. Having these innovative surgical techniques in our repertoire, we are able to perform technically challanging procedures in every clincal setting -- such as LRD in acute liver failure cases -- which gives us the flexibility to transplant very sick children in timely fashion and to thereby save more lives.

Časná pooperační péče u dětí po transplantaci jater

M. Prchlík
Jednotka intensivní a resuscitační péče
Oddělení dětské chirugie Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha-Krč.

Pooperační období po tranplantaci jater může probíhat zcela nekomplikovaně, kdy se výrazně neliší od pooperační péče po kterémkoliv rozsáhlém nitrobřišním chirurgickém výkonu. Naopak při vzniku komplikací vyžaduje komplexní resuscitační péči na nejvyšší možné současné úrovni od umělé plicní ventilace (RDS), přes eliminační metody (hepatorenální selhání, metabolické poruchy), až po monitorování intrakraniálního tlaku či metabolismu mozkové tkáně (encefalopatie - edém mozku). Pacienti musí být pooperačně umístěni na jednotku intensivní a resuscitační péče (JIRP) s odpovídajícím vybavením a především s erudovaným personálem se zkušenostmi v dětské resuscitační péči. Pooperační průběh je závislý nejen na průběhu vlastního chirurgického zákroku a anestézie během výkonu, ale i na výchozím celkovém stavu pacienta před operací. V praxi to pak znamená odlišný postup v kolemoperační péči při plánované transplantaci pro chronické jaterní onemocnění na rozdíl od urgentní transplantace pro fulminantní selhání jater.
Při nekomplikovaném průběhu jsou pacienti ventilováni po nezbytně dlouhou dobu nutnou ke stabilizaci ventilačních a hemodynamických parametrů. Nejčastěji jsou převedeni na spontánní ventilaci a extubováni v průběhu 36 až 48 hodin po přijetí na JIRP. Vysoké inspirační tlaky a vyšší PEEP snižují prokrvení štěpu.
U většiny pacientů se po transplantaci jater setkáme s hyperkinetickou cirkulacíběhem. Snažíme se podávat pouze nezbytné množství infuzí k udržení oběhové stability, pro doplnění efektivně cirkulujícího oběhu dáváme přednost koloidům. Nesmíme zapomenout na sníženou poddajnost (compliance) dětského srdce, kdy srdeční výdej je ovlivněn především srdeční frekvencí. Zvýšený preload vede u malých dětí k přetížení srdce, u větších dětí pak stejně jako u dospělých ke zvětšení ascitu a pleurálních výpotků. Ke zlepšení prokrvení splanchniku a tedy i jaterního štěpu podáváme nízké dávky dopaminu (2-3 mcg/kg/h). U 77 % transplantovaných pacientů se bezprostředně v pooperačním období rozvíjí systémová hypertenze, jejíž vznik je multifaktoriální a podílí se na něm změna periferní a renální vaskulární resistence, hyperaldosteronismus, uvolnění vasoaktivních látek a v neposlední řadě i cyklosporin. Při evidenci krevních ztrát tyto hradíme stejnoskupinovou krví, sníženou koagulaci korigujeme mraženou plasmou, transfuzí koagulačních faktorů či destiček. U dobře fungujícího štěpu dojde k úpravě protrombinového času během 2-3 dnů po transplantaci. Naopak musíme počítat s největším snížením počtu krevních destiček 3.-4. den po operaci, návrat k normálním hodnotám očekáváme do týdne, vyjímečně později. Transfuze destiček nemusí výrazně zvyšovat jejich absolutní počet vzhledem k jejich vychytávání ve slezině. Při podezření na výrazné nitrobřišní krvácení nesmíme otálet s včasnou indikací chirurgické revize, neboť časné pooperační krvácení patří k častějším komplikacím (15 %).
Hyperglykémie nastupuje již v průběhu výkonu a pokračuje několik dní po transplantaci. Je způsobena uvolněním glukózy z jaterního štěpu při reperfuzi, v další době pak operačním stressem, steroidy a poruchou glykogeneze v játrech. Je insulinresistentní. Podání steroidů se společně s močovými ztrátami podílí na rozvoji hypokalémie. Sekundární metabolická alkalóza je v potransplantačním období způsobena hyperaldosteronismem, podáním steroidů a diuretik, nasogastrickou drenáží, ale i fungujícím štěpem (metabolismus citrátu a laktátu). Výraznou alkalózu se snažíme ovlivnit podáním acetazolamidu.
Normální jaterní funkce štěpu je samozřejmě usnadněna pokud je pacient hemodynamicky stabilní, s adekvátní výměnou krevních plynů, s adekvátní diurézou a bez krvácení. Tomu odpovídá postupná normalizace transamináz a protrombinového času, i když je časově velmi variabilní. V pooperačním období je nutné monitorovat prokrvení jaterního štěpu, kdy se pomocí sonografického vyšetření (pulsní Doppler) sleduje průtok arteriálním, venosním a portálním řečištěm. Stejně tak pátráme po změnách v echogenitě štěpu či po kolekcích tekutiny kolem jaterního štěpu.

Plicní komplikace po transplantaci jater
Mezi nejčastější plicní komplikace patří pleurální výpotky a hypoxémie s nebo bez plicního edému. Hypoxémie spojená s plicním edémem je dobře ovlivnitelná umělou plicní ventilací s vysokým inspiračním tlakem a vyšším PEEPem. To ovšem na druhé straně snižuje perfuzi štěpu. S pravostranným pleurálním výpotkem se můžeme během prvního týdne setkat až u 77 % transplantovaných pacientů. Většinou dojde ke spontánní resorpci po úpravě stavu do jednoho měsíce po transplantaci. Přesto u dětí přistupujeme daleko častěji k jednorázové evakuaci výpotku neboť již menší množství ovlivňuje plicní mechaniku více než u dospělých pacientů. Plicní infekce jsou nejčastější příčinou úmrtí po transplantaci (až 42 %). Během prvního týdne se spíše jedná o bakteriální infekci, naopak cytomegalovirová infekce přichází až 4.-5. týden od operace. V prevenci plicních infekcí se snažíme co nejdříve reexpandovat event. vzniklé atelektázy, bronchoskopii s odsátím hlenové zátky indikujeme co nejdříve.
Renální a metabolické komplikace po transplantaci jater.
Různý stupeň poruchy ledvinné funkce můžeme pozorovat až u poloviny všech transplantovaných. Přitom perioperační hemodynamické změny nejsou tak rozhodující jako pooperační komplikace či medikace, především podání cyklosporinu. Cyklosporin způsobuje vasokonstrikci aferentních glomerulárních arteriol, která může vést k ischemickému poškození ledvin.Udává se, že již peroperačně aplikované malé dávky furosemidu mohou mít protektivní účinek, stejně tak i renální dávky dopaminu v postoperačním období. Akutní tubulární nekróza významně zvyšuje mortalitu transplantovaných pacientů. Stupeň poškození závisí od včasné diagnózy ledvinné poruchy, kdy je nutná úprava dávky cyklosporinu nebo změna immunosuprese (tacrolimus).
Po transplantaci jater musíme počítat se zvýšením katabolismu bílkovin. Zvláště při primárně nefunkčním štěpu či při infekčních komplikacích jsou ztráty dusíku vysoké a jejich krytí je téměř nemožné.
Neurologické komplikace po transplantaci jater.
V pooperačním období se můžeme setkat s různorodou neurologickou symptomatologií zahrnující křeče, jaterní encefalopatii, edém mozku, centrální kmenovou myelinolýzu, cévní příhody či intrakraniální krvácení. Křeče patří k nejčastějším pooperačním neurologickým komplikacím a mohou být způsobeny toxicitou cyklosporinu nebo dysbalancí elektrolytů (hyponatrémie, hypomagnesinémie, hypokalcémie) způsobenou metabolickými změnami či medikací.. Při jejich léčbě se snažíme o korekci hladin elektrolytů, event. nasazujeme antikonvulzivní léčbu. Křeče mohou být i projevem ložiskových změn v mozkovém parenchymu, jako jsou cévní příhody, ale i drobná intraparenchymatozní krvácení. Systolická hypertenze společně s hypokoagulačním stavem může být příčinou větších intrakraniálních krvácení, proto se snažíme o agresivní kontrolu hypertenze intravenózně podanými antihypertenzivy (nitroprussid, nitroglycerin). Později přecházíme na blokátory kalciového kanálu či na AC inhibitory.
Nedostatečně fungující či afunkční štěp vede k rozvoji jaterní encefalopatie s možným edémem mozku a intrakraniální hypertenzí. K ovlivnění rozvoje encefalopatie lze se střídavým úspěchem požít flumazenil. U pacientů s jaterní encefalopatií ještě před transplantací či u pacientů, u kterých předpokládáme možný rozvoj edému mozku během transplantace, neváháme s předoperačním zavedením čidla pro monitoraci intrakraniálního tlaku, abychom mohli včas a účelně ovlivnit a léčit intrakraniální hypertenzi.
Komplikace funkce štěpu.
Komplikace spojené s vlastním štěpem rozdělujeme na chirurgické a nechirurgické. Mezi chirurgické komplikace patří pooperační krvácení, cévní trombózy a obstrukce či extravazace (únik) žluči. K nechirurgickým komplikacím řadíme primárně nefunkční štěp a rejekci. Z cévních komplikací je častější tepenná trombóza než portální a může se na jejím vzniku podílet kromě chirurgické techniky rejekce štěpu, zvýšený hematokrit či prodloužená studená ischémie štěpu. Biliární "leak" se objeví v časném pooperačním období, na rozdíl od striktury žlučovodů, která vzniká až v následujících týdnech.
Pokud je doba ischémie štěpu krátká a peroperační průběh nekomplikovaný, můžeme předpokládat rychlý návrat jaterní funkce. Naopak při peroperačních komplikacích spojených s hemodynamickou či metabolickou nestabilitou nebo vysokými krevními ztrátami je funkčnost nového štěpu negativně ovlivněna. Primárně nefunkční štěp (až 10 %) je charakterizován mozkovou encefalopatií, minimálním výdejem žluči, ledvinným selháním a nekrózami v jaterní biopsii.
S rejekcí musíme počítat v kterémkoliv časovém období po transplantaci. Přesto je rejekce během prvního týdne velmi raritní a je v naprosté většina spojena s nestejnoskupinovou transplantací či s výrazně pozitivním "cross-match" pokusem.
Ke sledování jaterní funkce slouží mnoho nepřímých vyšetření, zahrnujících klinické laboratorní s radiologické vyšetření. Včasná produkce žluči (nezřídka zastižitelná již na operačním stole) je známkou dobré jaterní funkce. Hodnoty jaterních testů (transaminázy, obstrukční enzymy) jsou ve svých absolutních hodnotách velmi variabilní a můžeme s jistotou posuzovat především jejich trend. Lze zastihnou i opakované zvýšení transamináz 3. až 5. pooperační den, které není odrazem zhoršené funkce jaterní. Proteosyntetická funkce jater je nejlépe hodnocena koagulačními faktory s krátkým poločasem rozpadu (III, V, protein C), přičemž musíme vyloučit jejich substituci mraženou plasmou.

Možným komplikacím v perioperačním průběhu při transplantaci jater musí odpovídat i adekvátní zajištění a monitorace pacienta jak co do rozsahu tak i stupně invazivity. Mezi rutinní zajištění patří arteriální katétr k invazivní monitoraci systémového tlaku, centrální žilní katétr k měření centrálního žilního tlaku a přísně intravenóznímu podání potřebných léků a infuzí, během samotného výkonu pak vysokoprůtokový centrální žilní katétr k peroperačnímu rychlému hrazení větších objemů intravazálně. Během operace a v pooperačním období dále monitorujeme elektrokardiograf, centrální teplotu, krevní plyny, vnitřní prostředí a nezapomínáme ani na bilanci tekutin a diurézu. Další zajištění, výkony či monitorace je již dána průběhem a charakterem vzniklých komplikací..
Intenzivní a resuscitační péče o dítě po transplantaci jater je multidisciplinární a podílí se na ní kromě dětského intenzivisty, především chirurg, hepatolog, radiolog, klinický hematolog, biochemik a mikrobiolog. Zcela nezastupitelnou roli zastává středně zdravotnický personál v čele s týmem sester erudovaných v dětské intenzivní a resuscitační péči, které svojí péčí o pacienta završují snažení celého transplantačního týmu v bezprostředním pooperačním období.