BRNĚNSKÝ PANKREATOLOGICKÝ DEN
PDF stáhnout článek

Intraduktálne papilárne mucinózne neopláziepankreasu - súčasné doporučenia v diagnostike a liečbe

Kliment M1, Fojtík P1, Urban O1, Straka M2, Čegan M3

1Gastroenterologické oddělení, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava / Primář: MUDr. O. Urban, PhD.

2Chirurgické oddělení, Nemocnice Nový Jičín / Primář: MUDr. S. Czudek, CSc.

3CGB Laboratoř, Ostrava / Primář: MUDr. Jan Nieslaník

Úvod

Intraduktálne papilárne mucinózne neoplázie pankreasu (IPMN) sú premalígne alebo malígne mucín-produkujúce nádory vychádzajúce z pankreatických vývodov. Typicky sa prezen-tujú cystickou dilatáciou pankreatických vývodov s intraduktál-nym papilárnym rastom, produkciou mucínu a variabilným stupňom bunkovej atypie.

Prvýkrát boli popísané v roku 1982 japonskými autormi (1), ktorí spozorovali u 4 pacientov s karcinómom pankreasu prí-tomné 3 spoločné znaky – 1. dilatovaný hlavný pankreatický vývod; 2. otvorené orifícium Vaterskej papily; 3. sekréciu mucínu.

V  roku 1996 WHO klasifikovala cystické mucín-produkujúce neoplázie pankreasu na dve klinické entity – intraduktálne papi-lárne mucinózne tumory a mucinózne cystické tumory (2).

V roku 2000 bola WHO klasifikácia revidovaná a dve entity pre-menované na intraduktálne papilárne mucinózne neoplázie (IPMN) a mucinózne cystické neoplázie (MCN) (3).

Za posledných 10-15 rokov bol zaznamenaný nárast inciden-cie IPMN. Podľa niektorých autorov predstavujú v súčasnosti 10-20 % indikácií resekcií pankreasu na niektorých pracovis-kách (4). Príčinou je jednak zlepšenie zobrazovacích techník, jednak stále pribúdajúce nové informácie o tejto klinickej entite, a nakoniec stále narastajúci počet zobrazovacích vyšetrení z iných indikácií, pri ktorých sú tieto lézie náhodne detekované.

Klasifikácia IPMN

A. Morfologická

Na základe postihnutia hlavného alebo postranných pankrea-tických vývodov rozlišujeme 2 morfologické typy IPMN (5):

1. IPMN z hlavného vývodu, IPMN – M (main duct) – vy-chádzajúce buď izolovane z hlavného alebo kombinovane z hlavného a vedľajších pankreatických vývodov (zmieša-ný typ).
2. IPMN z postranných vývodov, IPMN – Br (branch duct) – vychádzajúce len z postranných pankreatických vývodov.
Morfologická klasifikácia je dôležitá z prognostického hľa-diska vzhľadom k odlišnému riziku vzniku invazívneho karcinó-mu u oboch typov.

B. Histologická:
Podľa histologickej štruktúry sa rozlišujú 2 základné histolo-gické typy IPMN:
1. Intestinálny typ – najčastejšie IPMN-M (73 %), častejšie vykazuje vyšší stupeň dysplázie, častejšie invazívny karci-nóm.
2. Gastrický typ – najčastejšie IPMN-Br (98%), štruktúry podobné pylorickým žľazám, obsahuje PanIN-like komplexy, menej často invazívny karcinóm.
IPMN vykazujú variabilný stupeň bunkovej atypie – od ade-nómu s nízkym stupňom dysplázie, cez stredný, vysoký stupeň dysplázie (karcinóm in-situ) až po invazívny a metastazujúci kar-cinóm. V klinických štúdiách sú adenóm a hraničný stupeň dysp-lázie označované ako benígne IPMN a in-situ a invazívny karci-nóm ako malígne IPMN. Zobrazovacími vyšetreniami nie je možné presne odlíšiť adenóm s nízkym a vysokým stupňom dysp-lázie. Čas progresie adenómu do karcinómu nie je presne známy. Niektoré dedičné ochorenia a familiárne syndrómy, ako napr. Peutz-Jeghersov syndróm, familiárna adenomatózna polypóza, familiárny karcinóm pankreasu sú asociované s IPMN (6, 7). U pacientov s IPMN bol rovnako pozorovaný častejší výskyt synchrónnych a metachrónnych extrapankreatických malignít, ako napríklad kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka, pľúc (8).

Diagnostika IPMN

Používajú sa neinvazívne a invazívne zobrazovacie techniky:
Neinvazívne:
a) Počítačová tomografia (CT)
b) Magnetická rezonančná cholangiopankreatikografia (MRCP)
Invazívne:
a) Endoskopická ultrasonografia (EUS)
b) Tenkoihlová aspiračná cytológia pod EUS kontrolou (EUS-FNA) s cytologickým vyšetrením, stanovením hladiny karcinoembryonálneho antigénu (CEA) v aspiráte
c) Endoskopická retrográdna cholangiopankreatikografia (ERCP)
– Intraduktálna ultrasonografia (IDUS)
– Perorálna pankreatoskopia

Pri CT, MRCP a ERCP vyšetrení sa u pacienta s IPMN-M zobrazí dilatovaný hlavný pankreatický vývod s možnými defekta-mi v náplni. IPMN-Br sa zobrazujú ako mucínom naplnené cys-ty komunikujúce s hlavným pankreatickým vývodom, ktorý v prípade izolovanej IPMN-Br nie je dilatovaný (obrázok 1).

Pootvorená Vaterská papila s viditeľným hlienom (rybie ústa „ fish mouth“) je pomerne zriedkavý nález pri ERCP (u menej ako 1/3 pacientov s IPMN-M) a je diagnostická pre IPMN (ob-rázok 2).

EUS zobrazí fokálne, alebo difúzne dilatovaný hlavný pan-kreatický vývod, postranné vývody (obraz „strapcov hrozna“), solídne lézie, cysty obsahujúce hyperechogénny materiál (obrá-zok 3).

Je najpresnejšia v detekcii nástenných nodularít, ktoré sú známkami zvýšeného rizika malignity. Pomocou EUS-FNA je možné získať materiál na cytologické vyšetrenie (obrázok 4). EUS má v diagnostike IPMN senzitivitu 86 - 91 % a špecificitu 60 – 78 % (9, 10).

Pri cytologickom vyšetrení aspirátu získaného pomocou EUS-FNA sú pozorované papilárne formácie mucín obsahujú-cich epitélií vykazujúcich rôzny stupeň atypie (obrázok 5, 6).

Stanovenie hladiny CEA a CA 19-9 v aspiráte cysty IPMN alebo v pankreatickom sekréte nie je dostatočne presné na odlí-šenie benígnych a malígnych IPMN (11, 12). Najvyššiu pres-nosť (88%) dosahuje kombinácia IDUS s perorálnou pankreato-skopiou (13).

Diferenciálna diagnostika IPMN-Br

Odlíšenie IPMN-Br a MCN môže byť problematické a v niektorých prípadoch nemožné. Diferenciálna diagnostika vychádza z klinických a morfolgických odlišností. Histologicky sa IPMN a MCN odlišujú prítomnosťou ovariálnej strómy u MCN, čo je podmienkou stanovenia histologickej diagnózy MCN. V tabuľke 1 sú uvedené základné charakteristiky MCN a IPMN-Br.

Liečba IPMN

Ktorí pacienti vyžadujú chirurgickú liečbu?

Prevalencia karcinómu sa odlišuje u IPMN-M a IPMN-Br. V práci publikovanej Salviom a kol. (14) bolo približne 70 % pacientov s IPMN-M klinicky symptomatických, 60 % vykazovalo histologické známky karcinómu (vrátane karcinómu in-si-tu) a 46 % známky invazívneho karcinómu. V tabuľke 2 sú uvedené prevalencie karcinómu u pacientov s IPMN-M v prácach viacerích autorov.

IPMN-Br sú vo väčšine prípadov asymptomatické. Predpokladá sa, že riziko malignity je nízke v prípade veľkosti menej ako 30 mm. Prevalencia invazívneho karcinómu je 0-5 % u asymtpomatických a až do 30 % u symptomatických pacien-tov (16, 18). V tabuľke 3 sú uvedené prevalencie karcinómu u IPMN-Br v prácach viacerích autorov.

Na základe doporučenia medzinárodnej pankreatologickej asociácie sú všetci pacienti s IPMN-M indikovaní k chirurgickej liečbe v prípade akceptovateľného operačného rizika a dostatočnej predpokladanej dĺžke života (21).

Obrázok č. 1


Obrázok č. 2


Obrázok č. 3


Obrázok č. 4


Obrázok č. 5


Obrázok č.6


Indikácie k resekcii IPMN-Br:
Prítomné klinické symptómy
Veľkosť cysty > 30 mm*
Intramurálne noduly
Cytológia pozitívna / suspektná z malignity
* V neprítomnosti klinických symptómov a nodularít nízke riziko malignity

5ročné prežívanie pacientov po resekcii pankreasu pre IPMN bez prítomnosti invazívneho karcinómu je 77 - 100 % (22, 23). Prežívanie pacientov po resekcii IPMN s invazívnym karcinómom je priemerne 40 % (22, 23) a je lepšie ako prežívanie po resekcii pre duktálny adenokarcinóm.

Tabuľka 1. - Diferenciálna diagnostika MCN a IPMN-Br

CHARAKTERISTIKY

MCN

IPMN-BR

Pohlavie (ženy)

> 95 %

~ 30%

Vek (decénium)

4 + 5

6 + 7

Lokalizácia (telo / kauda)

95%

~ 30%

Kapsula

Áno

Nie

Kalcifikácie

Zriedkavo

Nie

Makroskopický vzhlad

Orange-like

Grape-like

Morfológia

Cysta v cyste

Cysta + cysta

Komunikácia s MPD

Nie

Áno

MPD

Normálny

Normálny

Histológia

Oavriálna stróma

 

MPD = hlavný pankreatický vývod

Tabuľka 2. - Prevalencia karcinómu (vrátane Ca in-situ) u IPMN-M

AUTOR

PACIENTI

MALIG (+CIS), %

INVAZÍVNY CA

%

Terris [2000] (15)

30

57

37

Kitagawa [2003] (16)

37

65

54

Sugiyama [2003] (17)

30

70

57

Sohn [2004] (18)

69

 

45

Salvia [2004] (14)

140

60

46

Pais [2007] (19)

55

 

35


Ca = karcinóm

Tabuľka 3. - Prevalencia karcinómu (vrátane Ca in-situ) u IPMN-Br

AUTOR

PACIENTI

MALIG (+CIS), %

INVAZÍVNY CA

%

Terris [2000] (15)

13

15

0

Kitagawa [2003] (16)

26

35

31*

Sugiyama [2003] (17)

32

40

9

Sohn [2004] (18)

60

 

30*

Pais [2007] (19)

19

 

5

Salvia [2007] (20)

109

 

2


* Len symptomatickí pacienti

Tabuľka 4. – EUS-FNA/Tru-cut lézií pankreasu (4/2007 - 3/2008)

EUS FNA/TRU CUT

PACIENTI (N=84)

FNAB (N=84)

TRU-CUT (N=1)

Ložisko pankreas (N)

84

84

1

Solídne ložiská (N)

69

69

1

Cystické ložiská (N)

15

1 5

0


* Len symptomatickí pacienti

Tabuľka 5. - EUS-FNA cystických lézií pankreasu, cytologic-ká, histologická diagnóza

MORFOL + CYTOL DIAGNÓZA (N=15)

PACIENTI (N=15)

HISTOLOGICKÁ DIAGNÓZA (N=5)

Cystoid (N)

5

n

Serózna cysta (N)

1

n

Serózny cystadenóm (N)

1

n

IPMN

IPMN-M, karcinóm (N)

1

n

IPMN-Br, adenóm (N)

2

n

MCN

MCN, adenóm (N)

2

Mucinózny cystadenóm: 1 IPMN, hraničný st. dysplázie: 1

MCN, karcinóm (N)

3

Mucinózny cystadenokarcinóm: 2

   

epiteloidný leiomyosarkóm: 1


n= pacienti nepodstúpili chirurgickú resekciu

Vlastné výsledky

Počet vykonaných EUS-FNA/Tru-cut biopsií zo solídnych aj cystických ložiskových lézií pankreasu v období 4/2007 -3/2008 na našom pracovisku sú uvedené v tabuľke 4.

Výsledky cytologického vyšetrenia materiálu získaného po-mocou EUS-FNA 15 cystických lézií pankreasu a zodpovedajúce histolologické diagnózy u pacientov, ktorí následne podstúpili chirurgickú resekciu, sú uvedené v tabuľke 5. Pacienti s IPMN-Br, ktorí nespĺňali indikačné kritériá k resekcii, sú naďalej sledovaní.

Záver

IPMN sú preneoplastické lézie pankreasu s potenciálom progresie do invazívneho karcinómu. Detekcia pomocou MR-CP, CT, EUS-FNA alebo ERCP a správne indikovaná liečba výrazne zlepšujú prognózu týchto pacientov. Riziko vzniku invazívneho karcinómu u pacienta s IPMN-M je 70 % a všetci pacienti sú indikovaní k resekcii. V neprítomnosti rizikových znakov pri IPMN-Br je riziko vzniku invazívneho karcinómu ' 0 - 5 % a je dostatočne bezpečné pacientov sledovať. V prítomnosti klinických symptómov, nástenných nodularít, malígnych buniek v aspiráte cysty sú pacienti s IPMN-Br indikovaní k resekcii.

Literatura

  1. Ohhashi K, Murakimi Y, Maruyama M, et al: Four cases of mucous sec-reting pancreatic cancer (in Japanese). Prog Dig Endosc 1982;20:348 - 51
  2. Kloppel G, Solcia, E, Longnecker DS, Capella C, Sobin LH: World Health Organization International Histological Typing of Tumors of the Exocrine Pancreas. Berlin, Springer, 1996: 1 - 61
  3. Longnecker DS, Adler G, Hruban RH, Kloppel G: Intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas. In Hamilton SR, Aaltonen LA (eds): World Health Organization Classifi cation of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Digestive System. Lyon, IARC Press, 2000: 237 -241
  4. Winter JM, Cameron JL, Campbell KA, et al: 1423 pancreaticoduode-nectomies for pancreatic cancer: a single - institution experience. J Gastrointest Surg 2006;10: 1199 - 211
  5. Furukawa T, Takahashi T, Kobari M, Matsuno S: The mucus-hypersecre-ting tumor of the pancreas. Development and extension visualized by three-dimensional computerized mapping. Cancer 1992;70: 1505 - 1513
  6. Canto MI, Goggins M, Hruban RH, et al: Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: 766 - 81
  7. Chetty R, Salahshor S, Bapat B, et al: Intraductal papillary mucinous ne-oplasm of the pancreas in a patient with attenuated familial adenomatous polyposis. J Clin Pathol 2005;58: 97 - 101
  8. Eguchi H, Ishikawa O, Ohigashi H, et al: Patients with pancreatic intra-ductal papillary mucinous neoplasms are at high risk of colorectal cancer development. Surgery 2006;139: 749 – 54
  9. Sedlack R, Affi A, Vazquez-Sequeiros E, Norton I et al: Utility of EUS in the evaluation of cystic pancreatic lesions. Gastrointest Endosc 2002;56: 543 – 547
  10. Aithal G, Chen R, Cunningham J et al: Accuracy of EUS for detection of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;56: 701 – 707
  11. Pais S, Attasaranya S, Leblanc J et al: Role of Endoscopic Ultrasound in the diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasms: Correlation with surgical histopathology. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: 489 - 495
  12. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E et al: Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterol 2004;126: 1330 – 1336
  13. Hara T, Yamaguchi T, Ishihara T et al: Diagnosis and patient management of intraductal papillary-mucinous tumor of the pancreas by using pe-roral pancreatoscopy and intraductal ultrasonography. Gastroenterol 2002; 122: 34 – 43
  14. Salvia R, Fernández-del Castillo C, Bassi C et al: Main duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malig-nancy and longterm survival following resection. Ann Surg 2004; 239: 678 – 687
  15. Terris B, Ponsot P, Paye F et al: Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 2000; 24: 1372 – 1377
  16. Kitagawa Y, Unger TA, Taylor S, Kozarek RA, Traverso LW: Mucus is a predictor of better prognosis and survival in patients with intraductal pa-pillary mucinous tumor of the pancreas. J Gastrointest Surg 2003; 7: 12 – 19
  17. Sugiyama M, Izumisato Y, Abe N, Masaki T, Mori T, Atomi Y: Predictive factors for malignancy in intraductal papillary - mucinous tumors of the pancreas. Br J Surg 2003; 90: 1244 – 1249
  18. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Hruban RH et al: Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an updated experience. Ann Surg 2004; 239: 788 – 799
  19. Salvia R, Fernández-del Castillo C, Bassi C et al: Main duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malig-nancy and longterm survival following resection. Ann Surg 2004; 239: 678 – 687
  20. Salvia R, Crippa S, Falconi M, et al. Branch - duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: to operate or not to operate? Results of a prospective protocol on the management of 109 consecutive patients. Gut 2007;56(8): 1086 - 90
  21. Tanaka M, Chari S, Adsay V et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6: 17 – 32
  22. Winter JM, Cameron JL, Campbell KA et al: 1423 pancreaticoduode-nectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg 2006;10: 1199 – 211
  23. Serikawa M, Sasaki T, Fujimoto Y et al: Management of intraductal papil-lary-mucinous neoplasm of the pancreas: treatment strategy based on morphologic classification. J Clin Gastroenterol 2006;40: 856 – 62.


Adresa pre korešpondenciu
MUDr. Martin Kliment
Centrum péče o zažívací trakt
Gastroenterologické oddělení
Vítkovická nemocnice, a.s.
Zalužanského 1192/15
70384, Ostrava – Vítkovice
e-mail: martin.kliment@nemvitkovice.cz