LOKET 2008 / KARCINOM JÍCNU
PDF stáhnout článek

Endoskopická léčba dysplázie a časného karcinomu jícnu

Martínek J, 1Srna P

Gastroenterologické oddělení, Jablonec nad Nisou / Primář: MUDr. V. Nosek
Oddělení patologie, Jablonec nad Nisou / Primář: MUDr. P. Srna

Úvod

V jícnu se vyskytují nejčastěji spinocelulární karcinom a adenokarcinom. Zatímco prevalence a incidence prvního z nich zůstává přibližně stejná, výskyt adenokarcinomu se v celém světě dramaticky zvyšuje, nyní dosahující incidenci až 8 nových případů na 100 000 obyvatel. Zlatým standardem léčby obou nádorů byla doposud radikální chirurgická léčba, doplněná různými režimy adjuvantní chemoterapie či radioterapie. U pacientů s pokročilými nádory se uplatňuje léčba paliativní, buď metalickými stenty nebo radioterapií, laserem apod.

Adenokarcinom jícnu vzniká nejčastěji v distálních partiích jícnu a většině z nich předchází prekanceróza, tzv. Bar-rettův jícen. Ten definujeme jako přítomnost metaplastické-ho epitelu s intestinální metaplázií. Segment Barrettova jícnu musí být endoskopicky jednoznačně viditelný. Cesta k adenokarcinomu vede přes lehký a dále těžký stupeň dysplázie. Výskyt adenokarcinomu u pacientů s Barret-tovým jícnem je udáván jako 0.5 %/rok. V našem vlastním souboru 135 pacientů s Barrettovým jícnem je incidence vysokého stupně dysplázie nebo adenokarcinomu 0,2 %/rok (1). Spekuluje se, že dlouhodobá antisekreční léčba (nebo fundoplikace) může snížit riziko vzniku adenokarcinomu.

Endoskopická resekce

Endoskopická resekce je relativně novou metodou endo-skopického odstranění sliznice a submukózy (proto termín endoskopická slizniční resekce není správný, je zavádějící, neboť nevystihuje odstranění většiny submukózy). Existují různé techniky endoskopické resekce v jícnu, žaludku, tenkém i tlustém střevě. Nověji se začala používat i technika endoskopické disekce, kdy dochází k odstranění velkých plošných lézí. Výhodou tohoto přístupu je odstranění léze tzv. en-bloc, tj. v jednom vzorku, což umožňuje jeho kvalitní histopatologické zhodnocení.

V jícnu se k endoskopické resekci nejčastěji využívají dvě hlavní metody:

1. EMRC - endoskopická (mukózní) resekce s využitím „capu“ (obr. 1).

2. EMRL - endoskopická (mukózní) resekce s využitím ligátoru (obr. 2 a 3).


Obrázek č. 1 - Plastový cylindr k endoskopické resekci


Obrázek č. 2 - Endoskopická resekce časného adenokarcinomu jícnu. Na posledním obrázku natažený vzorek na korkovou destičku.


Obrázek č. 3 - Endoskopická resekce karcinomu jícnu - nasátí do cylindru, řez pseudopolypu a spodina (m. propria) po resekci.

Princip obou technik je podobný. Na konec endoskopu je umístěn plastový cylindr (nebo ligátor) a do něj se aspiruje patologická tkáň. U první techniky se před resekcí a aspirací používá podpichu léze roztokem, čímž dojde k oddělení sliznice a submukózy na straně jedné a muscularis propria na straně druhé. Tím se zvyšuje bezpečnost resekce. Po aspiraci tkáně se tato uzavře předem připravenou kličkou a řezem se snese. Při užití ligátoru se aplikuje gumička na bázi aspirované tkáně, čímž se utvoří pseudopolyp, který se pak snese kličkou, většinou řezem pod gumičkou. Velikost takto odstraněných částí tkáně dosahuje cca 2 cm. Vzorek tkáně je nutné po resekci nasát do cylindru a po vytažení navenek napnout s pomocí špendlíků na korkovou destičku (obr. 2). Jinak by nebylo možné přesné histopatologické zhodnocení vzorku.

Endoskopická resekce představuje ve zkušených rukách bezpečný zákrok. Perforace jsou raritní a nejčastější komplikací je krvácení, které je téměř u všech pacientů ošetři-telné endoskopicky.

Endoskopická resekce, nebo chirurgická léčba?

Adenokarcinom

V poslední době bylo publikováno několik studií o výsledcích endoskopické léčby časného adenokarcinomu. Tyto práce boří tradiční schéma, kdy pacient s vysokým stupněm dysplázie či časným karcinomem byl jednoznačně indikován k chirurgické léčbě. Zde je nutno podotknout, že mortalita esofagektomie ve specializovaných centrech se pohybuje kolem 8,4 % (více jak 20 esofagektomií/rok), zatímco je 16 % pro centra provádějící 5 - 7 resekcí za rok a až nepřijatelných 30 % v centrech provádějící tyto operace výjimečně. Morbidita dosahuje i ve specializovaných centrech až 50 % (2).

Nejjednodušší je asi začít výsledky skupiny z Wiesbade-nu, která patří mezi průkopníky endoskopické léčby časného adenokarcinomu jícnu. Ze 100 pacientů, kteří patřili do tzv. nízkorizikové skupiny (makroskopické typy I, IIa, IIb, IIc; průměr léze do 2 cm, bez invaze vaskulární či lymfatic-ké a histologické stupně G1 a G2) a kteří podstoupili endoskopickou resekci, bylo u 99 z nich dosaženo kompletní lokální remise. Během doby sledování (průměr 37 měsíců) došlo k výskytu rekurentního karcinomu u 11 % pacientů, všichni z nich byli opět úspěšně léčeni endoskopicky. Pětileté přežití představovalo 98 %, 2 pacienti zemřeli na jinou příčinu než nádor jícnu (3). Podobně povzbudivé výsledky mají i jiní autoři. Pětileté přežití je u endoskopické resekce časného adenokarcinomu tudíž menší než 30denní mortalita esofagektomie. K tomu přichází skutečnost, že mnozí pacienti s adenokarcinomem jícnu patří mezi vyšší věkové skupiny a riziko operace je u nich zřetelně vyšší.

Argumentem proti endoskopické resekci u adenokarcino-mu jícnu může být fakt, že resekcí fokální léze ponecháváme zbytek rizikové tkáně na místě. Nicméně výsledky Ellovy skupiny ukazují daleko nižší výskyt rekurentního karcinomu (13 %), než bylo dříve uváděno. Všechny tyto rekurence byly úspěšně léčeny endoskopicky. V současnosti však existují i metody, kterak odstranit celý segment Barrettova jícnu – buď opakovanými resekcemi (které mohou být komplikovány stenózami), nebo ablační terapií.

Při posuzování, zda endoskopická resekce je u daného pacienta dostatečným radikálním zákrokem, či zda je nutné zákrok doplnit chirurgickou léčbou, hraje roli několik důležitých faktorů:

■  Hloubka invaze (intramukózní nádory mají téměř nulové riziko lymfatických metastáz, s invazí do submukózy jejich výskyt roste).

■  Makroskopický typ léze

(I, IIa-c patří mezi příznivé nálezy).

■  Přítomnost lifting-sign (pokud používáme podpichu) nebo snadná aspirace tkáně do cylindru.

■  Histologický grading včetně posouzení lymfo a angio-invaze.

■  Přítomnost/absence nádoru v krajích resekátu.

U lézí s vysokým rizikem (velikost nad 2 cm, makroskopický typ III, méně diferencované nádory a invaze do sub-mukózy) bývá kompletní remise dosaženo u cca 60 % pacientů s vyšším, až 30% výskytem rekurencí.

Po vyšetření vzorku, který je v případě endoskopické re-sekce daleko reprezentativnější nežli v případě obyčejné bi-opsie, je namístě multidisciplinární posouzení daného konkrétního případu s návrhem další léčby. Klíčová je zejména spolupráce s patologem. Prasad et al. prokázali ve studii, kdy všichni pacienti podstoupili endoskopickou resekci ke stanovení diagnózy a stagingu a posléze všichni prodělali chirurgickou resekci jícnu, že staging nádoru po endoskopické re-sekci je velmi přesný a při negativních okrajích v řezu v resekátech není prokázán výskyt karcinomu při pozdějším zpracování resekovaného jícnu (4). Jinými slovy, endosko-pická resekce představuje radikální kurativní zákrok.

Zatímco se v současnosti začíná akceptovat endoskopic-ká resekce jako léčba volby pro intramukózní nádory (hloubka invaze m1-m3), pracoviště prof. Ella nyní sleduje výsledky endoskopické léčby u pokročilejších forem adeno-karcinomu, s invazí do první či i druhé třetiny submukózy (sm1 či sm2). Předběžné výsledky jsou slibné, pokud ostatní kritéria (např. makroskopický typ) představují nález s malým rizikem.

Spinocelulární karcinom

V případě dlaždicobuněčného karcinomu existují podobně jako u karcinomu žaludku extenzivní zkušenosti z Japonska. V této zemi je endoskopická resekce považována za standardní rutinní metodu. Jednoznačnou indikací k ER jsou časné karcinomy s maximální invazí m2 (tj. invaze do lamina propria, ale nedosahuje muscularis mucosae), druhou (relativní) podmínkou je postižení maximálně 1/2 cirkumference jícnu. Pro jiné autory je ER indikována i u lézí postihujících 2/3 cirkumfe-rence a postižení ještě větší plochy je indikací relativní. Samozřejmě jsou popsány i ER po celé cirkumferenci jícnu, kdy je pravidlem rozvoj striktur, které mohou být léčeny dila-tacemi nebo i přechodným zavedením stentu.

Tab. č. 1 - Riziko přítomnosti lymfatických metastáz karcinomu jícnu

JÍCEN 
Spinocelulární karcinom
 m1 a m2: .................................... 0 - 3 %
 m3: ........................................... 9 - 12 %
 sm1: ....................................... 15 - 26 %
 sm2 - 3: .................................. 35 - 45 %
Adenokarcinom
 epiteliální karcinom (m1): ................. 0 %
 m2 - 3: ............................................. 0 %
 sm1 - 3: .................................. 15 - 25 %

Pozn.: Velmi záleží i na celkové velikosti, makroskopickém tvaru (vkleslé lézí invadují submukózu častěji) a histologickém typu (diferencované vs. nediferencované).

Tab. č. 2 - Indikace k ER u karcinomu jícnu

Jícen – spinocelulární karcinom
– absolutní indikace:léze s invazí m1 - m2, do velikosti 3 cm, zaujímající max. 2/3 cirkumference
– relativní indikace:léze s invazí do m3-sm1, velikost do 5 cm, zaujímající více jak 2/3 cirkumference
Jícen – adenokarcinom
– absolutní indikace:menší léze s invazí mukózy (m1-m3), max 2/3 cirkumference
– relativní indikace:léze s invazí do submukózy, multifokální karcinom (zvážení ablace celého segmentu BJ)

Podle údajů z Japonska je riziko invaze lymfatických uzlin 0 - 4 % u nádorů s invazí m1 nebo m2, zatímco u nádorů s invazí do submukózy stoupá až na 26 - 46 %. Pacienti s nádory s invazí do m2 (a v některých centrech i do m3) byli léčeni ER a přežití bez recidivy nádoru bylo více jak 90 % (100 % u m1 a m2, 90 % u m3) (5).

Technicky je možné resekovat léze s invazí do submukózy, je-li přítomno „lifting sign“. U pacientů s invazí do sm1 je ER relativně indikována jako léčebná metoda zvláště u polymor-bidních pacientů s rizikem operačního výkonu, nejsou-li na CT nebo endosonografii přítomné zvětšené uzliny. ER tak představuje definitivní léčbu u pacientů, kteří odmítají chirurgické řešení nebo u pacientů s velkým operačním rizikem.

Shimizu et al. srovnával výsledky pacientů léčených ER s invazí do muscularis mucosae a první třetiny submukózy (sm1) s pacienty léčenými chirurgicky (6). Pětileté přežití (tj. včetně přežití vázaného na nádor) bylo stejné jako u kontrolní skupiny léčené chirurgicky. Tuto studii lze interpretovat tak, že k ER mohou být indikováni i pacienti s větší hloubkou invaze.

Mimo hloubku invaze je důležitá i velikost tumoru. Je-li velikost nádoru větší než 3 cm, riziko infiltrace uzlin je větší a ještě se zvyšuje u lézí s velikostí nad 5 cm (5). Lokální rekurence jsou popisovány u 8-20 % léčených pacientů. Rizikovým faktorem pro lokální recidivu byla přítomnost mnohočetných nebarvících se míst v okolí nádoru při chro-modiagnostice Lugolovým roztokem. Lokální recidivy bývají úspěšně léčeny endoskopicky.

Rizika invaze uzlin v závislosti na hloubce invaze ukazuje tabulka 1, indikační kritéria k endoskopické léčbě časných nádorů jícnu ukazuje tabulka 2.

■ Ablační techniky

K prostředkům endoskopické léčby lze zařadit i ablační techniky, které různým mechanismem vedou ke zničení sliz-nice (a event. submukózy). Nevýhodou všech ablačních technik ve srovnání s endoskopickou resekcí je nemožnost histo-patologického zhodnocení. Jejich výhodou je většinou difuz-ní účinnost, tj. lze jimi ablovat celý segment patologické sliz-nice Barrettova jínu. Mezi nejčastěji používanou techniku patří argon-plasma koagulace, jejíž nevýhodou je malá hloubka penetrace. Byly popsány tzv. schované žlázky Barrettov-ské sliznice pod nově vytvořeným dlaždicovým epitelem po ablaci argon-plazma koagulací. Není jistě třeba zdůrazňovat, že i tyto tzv. „burried glands“ představují riziko.

Další, u nás však nikdy neužitou techniku, představuje fotodynamická léčba. Tato léčba je však technicky náročná, drahá a je provázena komplikacemi (stenózy). Slibnou novinku představuje oblační tzv. haló balon – kdy k ablaci dochází prostřednictvím radiofrekvenční energie (obr. 4).

■ Role endosonografie

Role endosonografie se při posuzování hloubky invaze u časných nádorů jícnu přeceňuje. Obecně platí, že endoso-nografie je méně přesná než přesné zhodnocení léze kvalitní endoskopií (high-resolution endoscopy, chromodiagnos-tika, event. zvětšovací endoskopie, autofluorescence). Klíčová je i přítomnost lifting-sign, tj. fenomén elevace lé-ze při podpichu. Pokud lifting-sign není přítomno při správně prováděném podpichu, svědčí to o invazi do m. propria, endoskopická resekce je v takovém případě kontraindikovaná. K posouzení hloubky invaze je třeba užít minisond s vysokou frekvencí (20 MHz), přesto jejich přesnost je omezená. Celková přesnost se pohybuje pouze kolem 73 % (7), zejména v oblasti distálního jícnu je správné zhodnocení hloubky invaze přítomno jen u 50 % pacientů. Není překvapením, že 70 % pacientů s invazí do submukózy dle en-dosonografie, mělo v resekátu pouze mukózní nádor. EUS není proto nezbytným vyšetřením před endoskopickou re-sekcí. Naopak standardní EUS je vhodné k posouzení přítomnosti uzlin (N staging).




Obrázek č. 5 - Adenokarcinom jícnu (vzorek z endoskopické resekce), invaze pouze mukózní, bez invaze submukózy.

■ Role patologa

Role patologa je při stagingu nádoru s použitím vzorků z endoskopické resekce klíčová. Patolog musí určit diagnózu (dysplázie, či karcinom?), hloubku invaze, angio a lymfatická invaze, histologický grading. První podmínkou korektního zhodnocení je správné zpracování vzorku – tento je nutné ihned po resekci napnout špendlíky na korkovou destičku. Bez tohoto kroku je pozdější stanovení hloubky invaze prakticky nemožné.

Patolog by měl být specializován na posuzování resekátů z endoskopické resekce. Práci ztěžují spálené okraje a edém submukózy. Posuzování hloubky invaze v oblasti sliznice (m1=epitel, m2=skrze lamina propria, m3=do, ne však skrze, muscularis mucosae) je do určité míry objektivní, nicméně hloubka invaze do submukózy je subjektivním hodnocením (sm1=první třetina….sm3=třetí třetina). Na obr. 5 je patrný resekát časného intramukózního adenokarcinomu jícnu (invaze m2 - 3) s edematózní submukózou.

Závěr

Endoskopická resekce představuje léčbu první volby časného karcinomu jícnu nezávisle na histologickém typu. Je spojena s dostatečnou radikalitou a malým rizikem. Indikováni jsou pacienti s vysokým stupněm dysplázie nebo intramukózními karcinomy. Léčebná role endoskopické re-sekce u pokročilejších nádorů (invaze do submukózy) musí být v dalším zhodnocena, se zvyšující se hloubkou invaze roste riziko lymfatických metastáz. Endoskopická resekce však umožňuje i přesný staging léze a na jejím základě lze případně indikovat chirurgickou resekci. Nejlepší postup u každého pacienta s časným karcinomem jícnu by měla navrhnout multidisciplinární skupina odborníků, kde každý bude dostatečně obeznámen s technikou, možnostmi a výsledky endoskopické resekce.

Endoskopická léčba v sobě zahrnuje i různé oblační techniky, které se mohou s resekcí i vhodně doplňovat. Jako nejslibnější se zdají výsledky s radiofrekvenční balonovou ab-lací, tč. v ČR komerčně nedostupnou.

Literatura

  1. Martínek J, Beneš M, Brandtl P et al: Low incidence of adenocarci-noma and high grade dysplasia in patients with Barrett's esophagus: a prospective cohort study. Endoscopy 2008, in press
  2. van Lanschot JJ, Hulscher JB, Buskens CJ et al: Hospital volume and hospital mortality for esophagectomy. Cancer 2001; 91:1574 - 1578
  3. Ell C, May A, Gossner L et al: Curative endoscopic resection of ear-ly esophageal adenocarcinomas. Gastrointest Endosc 2007; 65: 3 - 10
  4. Prasad GA, Buttar NS, Wongkeesong LM et al: Significance of neo-plastic involvement of margins obtained by endoscopic mucosal resecti-on in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2380 - 2386
  5. Katada CH, Muto M, Manabe T et al: Local recurrence of squamous cell carcinoma of the esophagus after EMR. Gastrointest Endosc 2005, 61: 219 - 225
  6. Shimizu, Y., Tsukagoshi, H., Fujita, M., et al: Long-term outcome af-ter endoscopic mucosal resection in patients with esophageal squa-mous cell carcinoma invading the muscularis mucosae or deeper. Gastrointest Endosc 2002, 56: 387 - 390
  7. May A. Stop confusing us with EUS prior to endoscopic resection. Endoscopy 2008; 40: 71 - 72.
Adresa pro korespondenci:
MUDr. Jan Martínek, Ph.D.
Gastroenterologické oddělení
Nemocnice Jablonec nad Nisou
Nemocniční 15
466 60 Jablonec nad Nisou
jan.martinek@medicon.cz