EASL - Monothematic Conference: Acute Liver Failure

Pražák J

V Kodani, rodném městě Hanse Christiana Andersena a hlavním městě Dánského království, se ve dnech 5. - 7. září 2007 konala konference pořádaná Evropskou asociací studia jater (EASL - The Europian Association for the Study of the Liver), věnující se výhradně akutnímu jaterní-mu selhání - EASL Monothematic Conference: Acute Liver Failure (ALF).

Stejně jako dánský pohádkář přináší ve svých příbězích neobvyklý pohled na svět a podněcuje k zamyšlení nad zaběhlými stereotypy pravidel dětských báchorek, nabídla i ALF - konference několik kontroverzních témat a podnětnými příspěvky přednášejících poskytla široké a poměrně vyčerpávající zpracování problematiky. Představila současný celosvětový pohled a zároveň vybídla k některým novým pohledům na jednotlivé aspekty akutního ja-terního selhání.

Konference se konala v kongresovém sále Hotelu Hilton, který je vhodně zabudován do širokého komplexu moderního Kodaňského mezinárodního letiště, a zúčastnilo se jí přes 300 lékařů, včetně několika desítek přednášejících, patřících ke světovým špičkám - především v oboru gastroenterologie a intenzivní medicíny - z více než 30 zemí světa.

Přednášky byly ve dvou dnech velice vhodně rozděleny do devíti po sobě jdoucích bloků, sledujících ALF „chronologicky“, přičemž první den byl věnovaný převážně teoretickým podkladům a po prvním bloku, věnovanému obecným informacím a incidenci ALF v celosvětovém měřítku, byly následující tři bloky zaměřeny na otázky patofyziologie ALF. Druhý konferenční den naproti tomu naplnily bloky věnované klinickým aspektům a léčbě ALF, včetně transplantace jater, jíž se zaobíraly příspěvky posledního samostatného přednáškového bloku.

Incidence and general overview of the problem

Roger Williams z Londýna, nestor hepatologie a intenzivní medicíny, v úvodu připomněl, že zatímco ještě v polovině 20. století, tedy v roce 1959, kdy byl syndrom ALF popsán a definován, byla mortalita 100 %, dnes dle údajů King’s College u 50 % pacientů dojde k úzdravě, 23 % podstoupí transplantaci jater a „jen“ 27 % zemře - z toho 75 % v důsledku multiorgánového selhání (MOF) a 25 % na důsledky ICH.

R. Williams připomněl rostoucí vliv extrakoporálních podpůrných metod při léčbě ALF a jako alarmující uvedl, že u 15 - 30 % případů ALF stále neznáme jeho příčinu.

Dále řekl, že v případě ALF podmíněného předávková-ním paracetamolem dochází k zániku hepatocytů nekrózou, zatímco apoptóza je hlavním biologickým mechanismem ALF podmíněného ischemickým poškozením, hepatitidou B a Wilsonovou chorobou. Použití specifických ligandů blokujících tyto procesy by mohlo v budoucnu být jednou z cest ovlivnění ALF.

W Lee z Dallasu a G. Lay z HongKongu, se ve svých příspěvcích věnovali incidenci a příčinám ALF v různých regionech světa. Zatímco v Americe a UK je majoritní příčinou z 50 % intoxikace paracetamolem, dále z 12 % dalšími léky/drogami a hepatitida B je zodpovědná pouze za cca 7 % případů, v asijsko-pacifické oblasti je primární příčinou ALF hepatitida B (například v Indii z 95 %) a jen vzácně léky - nejčastěji antituberkulotika. Bylo popsáno větší množství případů ALF způsobených produkty alternativní, bylinkářské či přírodní medicíny. W. Lee upozornil na to, že prognóza ALF závisí na jeho etiologii a liší se i léčbou. Mělo by být proto snahou případy ALF nedávat dohromady, ale rozdělovat: Separate, don’t group together!

G. Lay uvedl, že imunosuprese a chemoterapie mnohdy podnítí reaktivaci hepatitidy B, která pak způsobí ALF. Proto je třeba u všech rizikových pacientů před započetím chemoterapie provést vyšetření HbsAg a případně je přelé-čit lamivudinem.

Causes and mechanism of disease

D. Samuel z Paříže, se vyjádřil k virovým příčinám ALF. Zatímco v devadesátých letech minulého století byla ve Francii nejčastější příčinou virová hepatitida, dnes je to pa-racetamol. Viry podmíněný vznik ALF i dnes představuje cca 30 % (Evropa), 17 % (USA) případů z celkového počtu ALF. HBV je nejčastější a nejzávažnější virovou příčinou ALF. 80 % těchto selhání vede ke smrti či transplantaci, HAV podmíněné ALF je méně obvyklé a vede ke smrti či transplantaci u 40 % případů této infekce. Příčina HAV a HBV indukovaných selhání spočívá patrně v sekundární imunitně podmíněné reakci proti HA a HB virům. HEV podmíněné ALF, u nás mimořádně vzácné, je poměrně časté v Indii a není omezeno jen na těhotné ženy (kde je extrémně závažná infekce především ve třetím trimestru gravidity), jak se obecně předpokládá. HCV nepodmíní vznik

ALF téměř nikdy. Selhání podmíněná HSV jsou raritní, ovšem se špatnou prognózou. ALF není popsána u CMV ani u EBV.

F. Tavme z Aachenu ve své přednášce hovořil o imunologických mechanismech ALF a zmínil významný vliv he-patotoxických cytokinů, produkovaných NKT buňkami -především TNF - alfa a IFNc - gama. Hovořil o modelech akutního ALF u myší a uzavřel tím, že mechanismy sledované v těchto pokusech se patrně shodují s imunologickými mechanismy u lidí a léčba zaměřená na imunologické funkce a dysfunkce by mohla být jednou z možností léčby budoucnosti.

L. Schmidt a K. Dalhoff z Kodaně připomněli patofyziologii paracetamolem / acetaminophenem způsobeného ALF. Zdůraznili zásadní vliv NAPQI, metabolitu acetaminophe-nu, který byl už v roce 1984 označen jako příčina poškození hepatocytů. Rizikovými faktory pro vývoj ALF u otravy paracetamolem jsou věk > 40 let, kointoxikace ASA, ben-zodiazepiny, velikost dávky (při dávce nad 12 g však není větších rozdílů v rozvoji a míře ALF), chronický alkoholismus a současný akutní abúzus alkoholu u nealkoholika. Zajímavé je, že u chronického alkoholika je současný abúzus faktorem protektivním. Dále hraje roli doba podání an-tidota - NAC od pozření paracetamolu. Autoři důrazně doporučují podávat antidotum u všech pacientů, kde vzniká podezření na otravu či abúzus většího množství paracetamolu, a neřídit se normogramy pro podání NAC.

Dle D. Mutimera z Birminghamu je prognóza seronega-tivního ALF vážná, podobná prognóze u HBV (80 %). Vliv kortikosteroidů na jeho léčbu doposud není uspokojivě zhodnocen. Transplantace je ve většině případů jediným možným řešením pro záchranu života a její výsledky se zdají být dokonce lepší než u jiných příčin ALF.

Influence on splanchnic and systemic circulation and metabolism

V sekci věnované vlivu ALF na splanchnickou a systémovou cirkulaci zaznělo z úst přednášejícího J. O. Clem-mesena z Kodaně, že u ALF není splanchnická hypoxie, parametry měřené v jeho experimentu ukazují na hypermeta-bolismus spíše než na hypoxii.

N. Murény z Birminghamu se věnoval problematice metabolismu laktátu a dodal k předchozímu sdělení, že zvýšená koncentrace laktátu při ALF způsobená aerobní produkcí aktivovaných leukocytů, koncentrovaných ve velké míře v selhávajících játrech, a omezený uptake laktátu poškozenými hepatocyty jsou pravděpodobnou příčinou zvýšené koncentrace laktátu v krvi, ačkoliv i přes dostatečnou per-fuzi splanchniku nelze anaerobní glykolýzu vyloučit. Oba ve svých poznatcích vycházejí z pozorování a odběrů krve při transplantacích jater.

C. Madl z Vídně se vyjádřil k hyperdynamické cirkulaci u ALF, která je způsobena především NO zprostředkovanou vazodilatací, změněnou reaktivitou cév a adrenokorti-kální insuficiencí. Systémová vazodilatace je kromě jiného úspěšně korigována mírnou terapeutickou hypotermií. Obdobné mechanismy způsobují v plicním řečišti ventilačně perfuzní nepoměr a vyvíjí se hepatopulmonální syndrom. Je poměrně častý u ALF a je spojen s vysokou mortalitou.

M. Heneghan z Londýna poukázal na to, že renální selhání se vyvíjí asi u 40 - 60 % případů ALF a hladiny kreatininu a vývoj ledvinného selhání jsou kritickými determinantami mortality ALF. Jsou studovány nové a časnější markery renálního selhání, jako např. Cystatin C a Neutro-phil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL).

Influence upon the brain, cerebral ammonia metabolism

V další obsáhlé sekci se jednotliví řečníci věnovali vlivu ALF na mozek a cerebrálnímu metabolismu amoniaku. P. Ott z Aarhusu přinesl důkazy o tom, že influx amoniaku do astrocytů je vedle difuze NH3 způsoben i specifickými proteinovými přenašeči NH4+, podobnými NH4+ přena-šečům v Henleyově kličce. Astrocytární uptake amonných iontů je spojen se zvýšením extracelulárního K+, což je jedna z možných příčin mozkové vazodilatace. T. Blei se bohužel nedostavil, ale v dodaném abstraktu upozorňuje na skutečnost, že přinejmenším na zvířecích modelech se mozkový edém vždy projeví až po mozkové hyperemii a pravděpodobně nekoreluje přímo s koncentrací mozkového glutaminu. Jak dodal F. S. Larsen z Kodaně, glutamin působí toxicky jednak oxidativním a jednak osmotickým stresem. Podle něj a jeho klinických studií trvalá arteriální hyperamonémie koreluje s hladinou glutaminu v mozku. Ta koreluje s ICP u pacientů s ALF. Lze shrnout, že glutamin neuzavírá, ale spouští patogenezi mozkového otoku.

C. Zwingmann z Brém/Montrealu na základě výsledků NMR mimo jiné uvedla, že hypotermie snižuje mozkový otok, ovšem nesnižuje akumulaci glutaminu v mozku.

M. Norenberg z Miami označil glutamin za trojského koně, jenž transportuje toxický amoniak z cytoplazmy do mi-tochondrií astrocytů. Tím způsobuje jejich dysfunkci, oxi-dativní stres, buněčný otok a mozkový otok u ALF. Perspektivní jsou látky interferující s jednotlivými pochody metabolismu glutaminu uvnitř astrocytů - syntézou glutaminu, jeho transportéry do mitochondrií, případně intrami-tochondriální hydrolýzou.

R. Jalan z Londýna se věnoval vlivu systémového zánětu na mozek a tvrdí, že mediátory zánětu působí synergic-ky s NH3 při vzniku mozkového edému, ale primárně nepoškozují hemato-encefalickou bariéru.

Primary concerns, prevention and handling and role of infections

J. Bernuau z Paříže ve svém úvodním příspěvku druhého dne připomněl, že mnohým případům ALF lze předejít důslednou primární (poučení, očkování, omezení polyprag-mazie, vytypování rizikových skupin) i sekundární prevencí. V případě postižení je třeba rychle reagovat, diagnostikovat příčinu a zahájit terapii. Dle Bernuaua stojí za mnohými špatně diagnostikovanými nebo léčenými případy ALF nedostatečně odebraná anamnéza - opomíjení kombinací léků a všudypřítomného paracetamolu - a tím pádem nedostatečně promptní nebo žádné podání antidota. Bernuau též nabádá k včasnému kontaktování odborného hepatologického centra a důslednou léčbu dopadu počínajícího ALF na orgánové systémy - a to i v případě čekatelů na transplantaci, kdy dojde mnohdy u pacientů na čekacích listinách k úplné regeneraci jater.

W. Černal z Londýna rozvedl některé Bernuauovy myšlenky. U pacientů s ALF zdůraznil:

1  - nutnost dostatečné objemové resuscitace a korekci hyponatremie a hypoglykemie,

2 - doporučil při pochybách o příčině vždy podávat NAC jako bezpečný lék,

3  - intubaci a sledování neurologických projevů,

4 - nekorigovat preventivně koagulopatii,

5 - při sebemenších známkách infekce ihned zahájit antibiotickou léčbu.

J. Wendon z Londýna řekla, že je stále zřejmější, že systémová imunologická odpověď hraje zásadní roli ve vývoji a prognóze ALF. Pacienti s ALF, u nichž se projeví SIRS, mají špatnou prognózu a častěji se u nich vyvine en-cefalopatie. Přítomnost infekce u těchto pacientů je spojená s větším SIRS a horší encefalopatií.

F. Saliba z Paříže potvrdil její slova a dodal, že na základě randomizovaných studií preventivní podávání antibiotik u ALF sice snižuje výskyt infekce, ale neovlivňuje prognózu. U transplantovaných pacientů nižší podávání steroid-ních látek a zavádění nových cytostatik do léčby snižuje výskyt život ohrožujících infekcí, které jsou úzce spjaty s mortalitou těchto pacientů.

Critical care issues

Ve svém příspěvku „What to monitor and why?“ J. Wendon zpochybnila význam a vyslovila se proti rutinnímu zavádění plicnicového katétru u nemocných s ALF. Dále hovořila o významu monitorace CVP a otázkách spojených s monitorací ICP u těchto pacientů. I přes rizika s tím spojená se vyslovila pro monitoraci intrakraniálního tlaku. A. Lee z Edinburghu uvedl, že monitorace ICP je sice nutná, ovšem nese s sebou možná rizika a je třeba uvážit správnou indikaci k zavádění ICP V léčbě a prevenci vzniku intrakraniální hypertenze jsou obzvlášť důležité základní sesterské postupy jako polohování, ošetřování dýchacích cest, ventilační režim a častá kontrola biochemie a krevních plynů. Svou roli hraje i podávání sedativ, prevence infekce apod. V léčbě zvýšeného ICP u ALF mají efekt hypertonické a osmotické roztoky, rutinní podávání manitolu je bez efektu. Ovlivnění mozkové cirkulace a snížení překrvení podáním thiopentalu nebo hypotermie snižují významně ICP Indometacin je slibný léčebný prostředek, stejně jako inhibitor mozkové GS či inhibitory aquaporinu 4.

V příspěvku o výživě pacientů s ALF M. Plauth z Dessau doporučil enterální výživu jako dobrou alternativu k výživě parenterální, která je preferována ve většině center. Uvedl, že proteinová restrikce nezlepšuje stav pacienta a při pravidelné monitoraci je třeba podávat lipidy jakožto základní zdroj energie u pacientů s ALF. Benefit restrikce glutaminu v potravě u ALF zatím není dostatečně potvrzen.

L. Kamer z Vídně hovořil o renální podpoře při ALF. Renální selhání se vyvine u 60 % nemocných s ALF. Je to nezávislý a význaný indikátor mortality, proto je mimořádně důležitá prevence postižení ledvin (hypoperfuze, nefro-toxické látky, kumulace sedativ apod.) u ALF. Je otázka, zda u nemocných, čekajících na transplantaci, je důležitější renální, nebo jaterní extrakorporální podpůrný systém. Práce zavrhující hemodialýzu jsou podloženy studiemi z období sedmdesátých let, kdy byla hemodialýza ještě nedostatečně biokompatibilní. Kramer tvrdí, že zpoždění mezi nástupem hyperamonémie a vznikem mozkové herniace (12 - 48 h) představuje terapeutické okno možného zásahu renální podpory a šanci předejít rozvoji mozkového edému. V momentě nastoupeného otoku mozku může být ovšem hemodialýza nebezpečná. Doposud neexistují práce, které by hodnotily význam profylaktické hemodialýzy oproti CVVH zavedené až při rozvinutém ALF.

Liver assisting devices

J. Stange a S. Mitzner z Rostoku hovořili o problematice spojené s extrakorporální eliminační metodou MARS, jíž jsou zakladatelé a průkopníci. Tato metoda albuminové dialýzy odstraňuje kumulované toxiny v plazmě u jaterního selhání. Pánové v příspěvku hovořili o některých technických aspektech při jeho používání. Od vzniku této metody proběhlo již přes 20 000 cyklů této léčby u nemocných pacientů. Klinické výsledky, tj. výsledky klinických nekontrolovaných studií, jsou poměrně slibné v mnoha parametrech, víc ovšem ukáže důsledná analýza studie FULMAR, designovaná do roku 2008.

F. Nevens z Leuvenu se věnoval relativně nově zaváděné metodě albuminové dialýzy - Prométheus, FPSA (Fractinated Plasma Separation and Absorption), u které na rozdíl od MARS dochází k filtraci krevního albuminu/plazmy, která je poté na dvou absorpčních seriově zapojených kolonách přímo čištěna a vrací se zpět do krve. Krevní a plazmatický okruh jsou tedy paralelně zapojeny a propojeny. Navíc je Prométheem současně prováděna vysoko-průtoková hemodialýza. Nevens shrnul v současnosti známé skutečnosti z několika málo klinických studií. Uvedl, že Prométheus vykazuje oproti MARS větší clearence většiny sledovaných toxinů. Dle jediné studie MARS pozitivně ovlivňuje hyperdynamickou cirkulaci, zatímco Prométheus nikoliv. Ani MARS, ani Prométheus neovlivňují hladiny zánětlivých cytokinů. Klinický efekt techniky Prometheus teprve je a bude vyhodnocen v probíhajících studiích.

F. S. Larsen z Kodaně promluvil o plazmaferéze, výměně plazmy v léčbě ALF. Plazmaferéza s sebou nese mnoho pozitiv a očekávaná negativa vyplývající z problematiky transfuze krevních derivátů, každopádně je pozitivně ovlivněn MAP, SVRI, mozkový otok i koagulopatie. Vliv na přežití ovšem doposud není zcela vyjasněn, výsledky se různí, studie, které nám snad dají konečnou odpověď, probíhají a uzavřou se během dvou následujících let.

H. J. F. Hodgson z Londýna se vyjádřil k problematice BAL (bioartificial liver), předvedl několik modelů užívaných a vyvíjených systémů a bioreaktorů. Problematika se zde rozšiřuje o volbu podpůrných buněk - lidské vs. prasečí - a anatomii zařízení bioreaktorů. Klinický efekt BAL teprve musí být potvrzen lepším designem klinických studií.

Liver transplantation

J. G. O’Grady z Londýna pohovořil obecně na téma transplantace jater s důrazem na transplantaci u ALF. Uvedl, že u ALF způsobeného intoxikací paracetamolem dojde při správné symptomatický léčbě u čekatelů transplantace ke spontánní úzdravě - je tedy otázka, zda tyto nemocné vůbec do registru čekatelů zařazovat. K podobným případům dochází i u dalších příčin ALF. Je tedy zjevně třeba zlepšit diagnostická a prognostická kritéria pro lepší specifikaci osob, které transplantaci jater skutečně jako jediný záchranný prostředek potřebují.

M. Rela z Londýna promluvil o etických a technických aspektech transplantace od živých příbuzných dárců. Připomněl, že v mnoha zemích Asie je dárcovská transplantace vzhledem k náboženskému přesvědčení jedinou možností. Poukázal na opomíjenou problematiku psychologie a rozhodování citově angažovaného dárce a jeho následné tělesné strádání. V kontrastu s tím je statisticky nízký benefit těchto operací. Značná část dárců je doživotně silně stigmatizovaná, někteří zemřou a příjemci z transplantace ne vždy stoprocentně profitují. Vzhledem k uvedenému se vyslovil proti tomuto typu operací.

N. Newton z Londýna hovořil o nové metodě podpůrné transplantace - APOLT (Auxiliary Partial Orthotopic Liver Transplantation) prováděné na oddělení Liver Transplant Surgery v King's College. Existuje několik chirurgických postupů, jak tuto ransplantaci povést. Transplantovaná játra pak podporují funkce jater postižených a zajišťují základní nutné jaterní funkce. Postižená játra tak mohou regenerovat. Transplantační tým takto provedl už 50 transplantací. U více než dvou třetin pacientů lze bez problémů snižovat až vysadit imunosupresi. Jsou vypracovány protokoly operačních technik a zařazování pacientů vhodných pro tento typ operace.

Kodaňská monotematická konference věnovaná výhradně ALF podala vyčerpávající pohled na širokou problematiku jaterního selhání, a jistě byla profesně pro všechny zúčastněné velkým přínosem. Organizace byla stejně, jako projevy jednotlivých řečníků, na vskutku profesionální úrovni. Je tedy jen s podivem a snad trochu škoda, že pořadatelé mezi kongresové materiály zařadili pouze knihu abstrakt a nikoliv celých přednášek či obsáhlejších příspěvků.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Josef Pražák
Anesteziologická klinika FN Motol
V Úvalu 84, 150 18 Praha 5
jop6@centrum.cz