Idiopatická pankreatitida - přehled problematiky a vlastní výsledky

Dítě P, Ševčíková A , Valášková M, Novotný I, Trna J, Nechutová H, Hermanová M, Dujsíková H

Interní hepatogastroenterologická klinika, FN Brno / Přednosta: Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Úvod

Současná klasifikace chronické pankreatitidy využívá stále morfologické dělení dle Marseillsko-římské klasifikace, na formu obstruktivní a formu kalcifikující. Klasifikace etiologická používá kritéria stanovená Entemadem a Whitcombem (1), která jsou označena jako klasifikace TIGAR-O.

TOXICKÁ - alkohol, urémie, léky

IDIOPATICKÁ

GENETICKÁ - hereditární pankreatitida, CFTR mutace

AUTOIMUNNÍ

RECIDIVUJÍCÍ

OBSTRUKTIVNÍ

Idiopatická forma je dobře definována klinicky jako forma mladých jedinců, tj. forma, kdy klinicky se symptomy objevují u osob ve věku kolem 20 - 25 let a hlavním příznakem jsou ataky pankreatických bolestí a forma starší populace - většinou bezbolestivá forma nemoci, s jasnými mor-fologickými znaky chronické pankreatitidy a s exokrinní nedostatečností. Starší práce uvádějí, že tato forma je přítomna u 15 - 30 % všech osob s chronickou pankreatitidou, avšak toto číslo je ovlivněno metodologickými problémy mezi alkoholickou a idiopatickou formou.

Obvykle je udáváno, že pravidelný alespoň pětiletý příjem alkoholu v množství nad 70 gr. u mužů a 40 gr. u žen vede ke vzniku chronické alkoholické pankreatitidy. Z toho lze usuzovat, že chronická pankreatitida u osob s nižším denním příjmem už není pankreatitidou alkoholickou, ale pankreatitidou idiopatickou, což je ovšem velmi nepřesné. Existují totiž i tzv. alkohol senzitivní jedinci, u nichž i menší množství alkoholu indukuje morfologické změny pankreatu. Neobyčejně cennou je v tomto směru proto studie publikovaná skupinou z Mayo v Clevelandu, která hodnotila 448 osob s chronickou pankreatitidou, z nichž 66 osob byli absolutní abstinenti a 133 osob pouze příležitostní pijáci.

Autoři zjistili, resp. potvrdili, že v době stanovení diagnózy jsou přítomny výrazné rozdíly, odkud jde o přítomnost pankreatické bolesti u osob s idiopatickou formou (ICP) a osob s formou alkoholickou (ACP) (tab. č. 1). Podobně rozdílné bylo zastoupení nádorů a kardiovaskulárních komplikací u obou typů nemoci (tab. č. 2).

Mezi nejčastější nálezy, při podrobnějším vyšetření skupiny osob s idiopatickou pankreatitidou, patří nález CFTR mutace a dysfunkce Oddiho svěrače (tab. č. 3).

Tabulka č. 1 - Idiopatická chronická pankreatitida (No=66 osob) vs. alkoholická chronická pankreatitida

 Časná ICPPozdní ICPACP
Bolest(v době stanovení dg)96 %54 %77 %
Intenzita bolesti - vyšší u časné formy než u ostatních forem (p=0,001)
Pankreatické kalcifikace u ICP vznikají později než u ACP
Exokrinní insuficience(od vzniku symptomů)26,3 roku19,9 roku13,1 roku
Endokrinní nedostatečnost27,5 roku11,9 roku19,8 roku

Tabulka č. 2 - Idiopatická chronická pankreatitida / alkoholická chronická pankreatitida - příčiny úmrtí

 Karcinom pankreatuJiný nádorKardiovaskulární komplikaceJiné
ICP13,0 %31,0 %13,0 %13,0 %
ACP10,0 %13,0 %18,0 %14,0 %

Tabulka č. 3 - Idiopatická chronická pankreatitida - nejčastější „etiologické“ faktory

CFTR mutace25 - 48 %
SOD (dysfunkce Oddiho svěrače)15 %
Autoimunní chronická pankreatitida5 %
Hereditární chronická pankreatitida1 - 5 %
Pancreas divisum1 %
V současnosti je označováno 3 - 9 % chronických pankreatitid jako skutečně idiopatické Tsiotos GS, 2002

Neobyčejně významnou skupinou jsou osoby s pankreatitidou hereditární (2). Příčinou této formy nemoci, pro kterou je typickým zvláště častý výskyt pankreatického karcinomu, je defektní autoaktivace trypsinogenu v pankreatu. Tím intrapankreaticky vzniká z inaktivního trypsinogenu aktivní trypsin, což vede k ložiskové autodigesci žlázy. Zásadní roli hraje přítomnost PRSS1 mutace. Další významnou mutací je nález SPINK1, jejíž defekt ovlivňuje fyziologickou rovnováhu mezi autoaktivací a inaktivací pankreatického trypsinogenu.

Je zajímavé, že část osob s mutací PRSS1 nikdy nemá symptomy pankreatitidy akutní, ale až pankreatitidy chronické.

SPINK1 mutace byly nalezeny asi v 1 - 2 % běžné populace, ale až v 10 % dospělé populace s chronickou idiopatic-kou pankreatitidou a u 6 % osob s alkoholickou formou nemoci. Lze konstatovat, že SPINK1 mutace samostatně zřejmě nevyvolává chronickou pankreatitidu, ale že je třeba přítomnosti zevních faktorů (alkohol, kouření a další), včetně interakce s dalšími geny, aby morfologická změna žlázy vznikla.

Významným objevem je pozorování výskytu CFTR mutace u osob s chronickou idiopatickou pankreatitidou (3). CFTR mutace je v pankreatu lokalizována na luminální membráně buněk pankreatických vývodů a tím se zřejmě i podílí na ovlivnění vodní a elektrolytové složky pankrea-tické sekrece. Přestože není přesný mechanismus znám, lze konstatovat těsný vztah mezi idiopatickou formou chronické pankreatitidy a nálezem CFTR mutace (4).

V naší studii, kdy bylo vyšetřeno celkem 178 osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy, jsme CFTR mutace nalezli u 10 osob, tj. v 5,6 % vyšetřených, což je výrazně méně, než uvádí literatura. Nejčastěji se jednalo o typ mutace F508del, F508del s F117H a typ 125G/C. SPINK1 mutaci jsme prokázali u 6 osob (3,4%), a z toho u 5 osob mutaci N34S a 1x mutaci P55S. Překvapivým je nález pouze jednoho nemocného s mutací PRSS1 na EXONU3, typ R122H.

Poslední z forem chronické pankreatitidy, které jsou rovněž neprávem řazeny mezi formy idiopatické, je autoimun-ní pankreatitida (5).

Již v r. 1965 Sarles popsal výskyt hypergaglobulinémie a chronické pankreatitidy a v dalších letech řada prací upozorňovala na výskyt autoimunitně indukovaných chorob společně s chronickou pankreatitidou (Sjögren sy., autoi-munní hepatitida, primární sklerotizující cholangitida a další).

Autoimunní pankreatitida (AIP) byla nakonec popsána jako samostatná jednotka až v r. 1995 (6). Vyznačuje se řadou specifik, mezi které patří přítomnost orgánových protilátek (revmatoidní faktor, ASMA, ANA, ENA), vysokými gamaglobuliny (IgG4), infiltrací žlázy především lymfocyty a plasmocyty (7).

V našem souboru jsme nalezli tuto formu u 10 osob, což činí 5,6 % ze souboru osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy, u jednoho z nemocných jsme nemoc verifikovali až z histologického preparátu.

Závěr

Časná forma idiopatické chronické pankreatitidy u osob bez prokazatelného příjmu alkoholu je odlišná od pozdní formy ICP alkoholem indukované formy u „těžkých“ pijáků alkoholu i pijáků s denním příjmem menším než 50 gr. alkoholu. Genetické defekty jsou významným patogenetic-kým faktorem chronické pankreatitidy (zvláště časné formy ICP). Idiopatická forma chronické pankreatitidy tvoří cca 3 - 9 % všech chronických pankreatitid. Pozdní forma ICP zřejmě nemá etiologické souvislosti s genetickými aberace-mi - významnou roli hraji zevní faktory. Totéž lze konstatovat i v případě ACP - vliv kouření.

U souboru osob s idiopatickou chronickou pankreatitidou jsme u 5,6 % prokázali CFTR mutaci, u 3,4 % pozitivitu SPINK-1 a pouze u jedné osoby v souboru 178 vyšetřených pozitivitu PRSS1.

AIP pankreatitida je často spojena s jinými autoimunními nemocemi. Klinické symptomy AIP jsou nevýrazné při evidentních změnách morfologie žlázy.

AIP je efektivně léčitelná kortikoidy (8).

Publikace vznikla v rámci řešení grantového projektu IGA MZ ČR 8431-3.

Literatura

  1. - Entemad B, Whitcomb D: Chronic pancreatitis: diagnosis, classifica-tion and new genetic developments. Gastroenterology 2001, 120: 682 - 70
  2. - Whitcomb D: Hereditary pancreatitis: A model for understanding the genetic basis of acute and chronic pancreatitis. Pancreatology 2001, 1: 565 - 570
  3. - Witt H: Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut 2003, 53, suppl. II, ii31 - ii41
  4. - Weiss FU, Simon P, Bogdanova N et al: Complete cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator gene sequencing in patients with idi-opathic chronic pancreatitis and controls. Gut 2005, 54: 1456 - 1460
  5. - Kloppel G, Luttges J, Löhr M et al: Autoimmune pancreatitis: pat-hological, clinical and immunological features. Pancreas 2003, 27: 14 -19
  6. - Okazaki K, Chiba T: Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002, 51(1), 1 - 4
  7. - KamisawaT, Egawa N, Nakajima H et al: IgG4-related sclerosing di-sease incorporating sclerosing pancreatitis, cholangitis, sialadentitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy Pancreatology 2005, 6: 132 - 137
  8. - Kamisawa T, Egawa N, Inokuma S et al: Morphological chagnes af-ter steroid therapy in autoimunne pancreatitis. Scand. J. Gastroenterol. 2004, 39: 1154 - 1158.
Adresa pro korespondenci:
Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
GEK FN Brno
Interní gastroenterologická klinika
Jihlavská 20
62500 Brno
pdite@med.muni.cz