Možnosti využití probiotik v terapii těžké akutní pankreatitidy

Stibůrek O, Příbramská V, Lata J, Šenkyřík M

Interní gastroenterologická klinika, FN Brno / Přednosta: Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Souhrn

Infekce pankreatické nekrózy představuje jednu z hlavních příčin mortality při onemocnění akutní pankreatitidou. Bakteriální střevní přerůstání a následná bakteriální trans-lokace jsou hlavní příčinou těchto infekčních komplikací. Placebem kontrolované studie prokázaly, že profylaktické podávání antibiotik nevede ke snížení incidence infekčních komplikací. Nabízí se volba profylaktického podávání probiotik, coby alternativní strategie léčby. Její efekt však dosud nebyl prokázán.

Klíčová slova: akutní pankreatitida - nekróza pankreatu - probiotika

Summary

Infection of pancreatic necrosis is the major cause of de-ath in acute pankreatitis. Small bowel bacterial overgrowth and subsequent bacterial translocation are held responsible for the majority of these infections. Antibiotic prophylaxis has been studied in several trials. Well-designed placebo-controlled trials failed to show a reduction of infectious complications. It is the goal to investigate the use of prop-hylactic probiotics as an alternative strategy

Key words: acute pankreatitis - pancreatic necrosis -probiotica


Akutní pankreatitida je akutní, primárně neinfekční zá-nětlivé onemocnění slinivky břišní. Postižení žlázy autodi-gescí je v různé míře spojeno s lokální a následně i celotě-lovou zánětlivou odpovědí organizmu. Incidence nemoci se uvádí 5-20 na 100 000 obyvatel ročně. Akutní pankreatiti-du dělíme na lehkou a těžkou.

Těžká akutní pankreatitida je podmíněna splněním jednoho z následujících 4 kritérií:

1)   orgánové selhání, projevující se nejméně jedním z těchto stavů: šok, dechová nedostatečnost, renální insufi-cience, krvácení do trávicího ústrojí,

2)  místní komplikace: např. nekróza, pseudocysta nebo absces,

3) skóre 3 a více podle Ransonových kritérií,

4)  skóre 8 a více podle systému APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II).

¦ Mortalita akutní pankreatitidy

Časná mortalita vzniká v důsledku oběhového selhání (sekvestrace a těžký intravaskulární deficit tekutin).

Příčinou pozdní mortality bývá nejčastěji sepse a septic-ký šok u infikované pankreatické nekrózy (sterilní nekróza pankreatu je spojena s mortalitou kolem 10 %, mortalita infikované nekrotizující pankreatitidy přesahuje 30, a může dosáhnout až 70 %).

Infekce pankreatické nekrózy je tedy zásadní pro prognózu akutní pankreatitidy. Infekce se po prvním týdnu objevuje ve 24 % případů nekrotizující AP, po třetím týdnu dokonce v 72 %. Vzniklá sepse je silně určující příčinou multiorgáno-vého selhání a úmrtí.

V časné fázi onemocnění je imunitní systém v aktivovaném prozánětlivém stavu, v pozdní fázi se vlivem feedbac-ku nachází naopak ve stavu deprese, proto se infekční komplikace zpravidla objevují v pozdní fázi choroby.

¦ Bakteriální translokace

Během onemocnění akutní pankreatitidou je funkce sliz-niční střevní bariéry porušena, což může vést k translokaci bakterií. Translokací rozumíme přestup bakterií nebo jejich produktů mechanicky neporušenou stěnou střevní. Translokace bakterií je zodpovědná za vznik většiny infekčních komplikací akutní pankreatitidy. Stále ještě zbývá vyjasnit, zda je zdrojem bakteriální translokace tenké, či spíše tlusté střevo.

Souhrnně je model bakteriální translokace založen na třech hlavních aspektech:

1) střevní bakteriální přerůstání,

2) selhání střevní slizniční bariéry,

3) neadekvátní imunitní odpověď.

Během akutní pankreatitidy dochází ke snížení motility tenkého střeva, slizniční ischemii, střevnímu zánětu, SIRS, MODS a následné imunosupresi (viz výše), což významně usnadňuje bakteriální translokaci. Nejčastěji vykultivovaný-mi bakteriemi z infikovaných pankreatických nekróz jsou Escherichia coli (26 %), Pseudomonády (16 %), Staphylococcus aureus (15 %) Klebsiella (10 %), Proteus (10 %), Anaeroby souhrnně (16 %), Fungi (5 - 10 %).

Přestože byla realizována řada studií s preventivním podáváním antibiotik u těžké formy akutní pankreatitidy, jednoznačně jejich role objasněna nebyla a preventivní podávání antibiotik je v tomto případě stále diskutováno. Nicméně nedávno poměrně velké dvojitě slepé placebem kontrolované multicentrické klinické studie prokázaly, že profylaktické podávání antibiotik u těžké akutní pankreatiti-dy nepřináší pacientům žádný jednoznačný benefit. Navíc představuje celosvětový problém vznik rezistence (1, 2, 3). V klinické praxi se již téměř rutinně provádí časné zavedení enterální výživy, která bakteriální translokaci potlačuje. Další možností v zabránění bakteriálního střevního přerůstání a snížení bakteriální translokace je potom využití probiotik - živých bakteriálních kmenů.

Probiotika

Podle aktuální WHO definice jsou probiotika „živé mikroorganismy, které podávané v dostatečném množství mají pozitivní vliv na hostitele/příjemce“. Již ve starověku bylo dobře známo, že konzumace kysaných mléčných produktů vede k dlouhému a zdravému životu. Novodobým průkopníkem probiotických potravin byl Rus Ilja Mečnikov, který spojil vysoký věk dožití při dobrém zdraví u obyvatel bulharského venkova s konzumací kysaného mléka v této oblasti.

Probiotika redukují bakteriální přerůstání těmito mechanismy:

1) produkce kys. mléčné (a tím snižování střevního pH),

2) narušování schopnosti koordinovaného růstu patogenů (quorum quenching),

3) adheze ke střevnímu epitelu (kompetitivní inhibice),

4) regulace genové exprese,

5) stimulace imunitního systému.

Probiotika mají tedy pozitivní vliv na všechny tři aspekty translokace. Snížení incidence infekcí pankreatické nekrózy nelze vysvětlit pouze sníženou bakteriální translokací (tzn. vykazují i systémový efekt), použití více bakteriálních kmenů je patrně výhodnější a ideální denní dávku představuje asi 108 bakterií.

Využití probiotik u AP

V experimentu s akutní pankreatitidou u krys vedla modifikace střevní mikroflóry multidruhovým probiotikem k redukci růstu patogenních mikroorganismů ve střevě, redukci bakteriální translokace do krevního řečiště, slezi-ny, jater a pankreatu, méně závažnému klinickému průběhu onemocnění, snížení pozdní mortality. V pozdní fázi AP je tedy jednoznačně prokázán pozitivní efekt, zatímco vliv na časné komplikace AP (SIRS, MODS) prokázán nebyl (4).

Již v roce 2002 byla publikována maďarská studie s podáváním probiotika u pacientů s AP. Jednalo se o studii s celkem 45 pacienty, kdy byl podáván Lactobacillus plan-tarum 299 po dobu 1 týdne nasojejunální sondou. Infikovaná pankreatická nekróza event. absces se vyskytovaly u 1 ze 22 pacientů v léčené skupině, naproti tomu bylo 7 postižených pacientů z 23 ve skupině kontrolní. Dle výsledku prokázán pozitivní efekt podávání L. plantarum 299 na snížení výskytu sepse a nutnosti chirurgické intervence (5). Studii byly, bohužel, vytýkány některé systémové nedostatky

V současnosti se problematikou probiotik v terapii těžké akutní pankreatitidy zabývá, jak v experimentální, tak i v klinické rovině, řada nizozemských lékařů. V nizozemských nemocnicích probíhá placebem kontrolovaná dvojitě slepá mul-ticentrická klinická studie s akronymním názvem Propatria. Pacientům s AP je podáván Ecologic 641, tj. směs 6 probiotických kmenů (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis). Tato směs vykazuje velmi široké antimikrobiální spektrum (6).

Od letošního roku probíhá klinická studie s podáváním preparátu Ecologic 641 také na IGEK, FN Brno.

Publikace je podpořena interní grantovou agenturou ministerstva zdravotnictví ČR (grant č. NR/9310-32).

Literatura

  1. Isenmann R: Prophylactic antibiotik treatment in patiens with pre-dicted severe acute pankreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2004, 126: 997 - 1004
  2. Mazaki T, Ishii Y, Takayama T: Meta-analysis of prophylactic antibiotik use in acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2006, 93: 674 -678
  3. Špičák J, Hejtmánková S, Hubaczová M et al: Antibiotická profylaxe infekčních komplikací u akutní pankreatitidy - výsledky randomizo-vané studie s meropenemem. Ces a slov Gastroent a Hepatol 2003, 57: 222 - 227
  4. van Minnen LP: Acute pancreatitis - Surgery, pathophysiology, pro-biotic prophylaxis. 2006, Amsterdam, Netherland, 165 - 169
  5. Olah A, Belagyi T, Issekutz A et al: Randomized clinical trial of spe-cific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in pa-tients with acute pancreatitis. Br J Surg, 2002
  6. Timmerman HN: Multispecies Probiotics - Composition and Functionality. 2006; Amsterdam, Netherland, 180 - 181.
Adresa pro korespondenci:
MUDr. Oldřich Stibůrek
IGEK FN Brno,FN Brno
Interní gastroenterologická klinika
Jihlavská 20
625 00 Brno