Klasifikace a etiopatogeneze cystických tumorů pankreatu

Šálek C

Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha / Přednosta klinického úseku: Doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D.

Cystické léze slinivky břišní nejsou v ordinacích chirurga, popř. gastroenterologa vzácným nálezem. Jejich naprostou většinu představují útvary nenádorové povahy. Cystické nádory čítají přibližně 10 % ze všech cystických ložisek pankreatu a 1 % pankreatických malignit (1). Četnost diagnostikovaných cystických novotvarů se významně zvýšila v souvislosti s pokrokem v zobrazovacích metodologiích zavedených do klinické praxe v 80. a 90. letech minulého století. S nárůstem počtu cystických tumorů pankreatu indikovaných k chirurgické re-sekci bylo identifikováno celé spektrum lézí, jednoznačně určených jejich histologickými charakteristikami. Kompletní spektrum cystických tumorů pankreatu dle platné WHO klasifikace shrnuje tabulka 1 (2).

Tabulka 1 - Cystické tumory pankreatu, WHO klasifikace (1996)

epitelové tumory nádorové povahy

benigní

•  intraduktální papilární mucinózní adenom

•  mucinózní cystický adenom

• serózní mikrocystický adenom

• serózní oligocystický špatně ohraničený adenom

• solidní serózní adenom

• cystické nádory asociované s von Hippel-Lindauovou chorobou

• acinární cystadenom

•  benigní neuroendokrinní cystické tumory

• cystický teratom (dermoidní cysta)

• epidermoidní cysty z akcesorní sleziny

•  lymfoepitelové cysty

hraniční

•  intraduktální papilární mucinózní adenom - hraniční

•  mucinózní cystický adenom - hraniční

maligní

• intraduktální papilární mucinózní karcinom (invazivní vs. neinvazivní)

•  mucinózní cystický karcinom (invazivní vs. neinvazivní)

• duktální adenokarcinom, cystická varianta

• serózní cystadenokarcinom

• cystadenokarcinom z acinózních buněk

•  pankreatoblastom, cystická varianta

• solidní pseudopapilární karcinom

•  nízkomaligní neuroendokrinní tumory, cystická varianta

• ostatní (např. paragangliom)

neepitelové tumory nádorové povahy

benigní

•  lymfangiom, cystická varianta

• ostatní (např. schwannom)

maligní

• sarkomy

epitelové tumory nenádorové povahy

•  retenční cysty

•  mucinózní nenádorové cysty

• enterální cysty

• cysty z paraduodenální stěny

• endometriální cysty

•  kongenitální cysty (např. intrapankreatická cysta žlučovodu)

• cystické hamartomy

neepitelové tumory nenádorové povahy

•  pseudocysty

•  parazitární cysty

Epidemiologické údaje o cystických tumorech pankreatu nebyly dosud podrobně zpracovány. Čísla publikovaná z velkých center se značně liší a neodpovídají populační incidenci (jedná se o specializovaná centra). V tabulce 2 je uvedeno poměrné zastoupení nejčastěji se vyskytujících cystických tumorů pankreatu ze tří center: 1) z patologické kliniky profesora Klöppela v Kielu (3); 2) z Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School v Bostonu (4); 3) z Memorial Sloan-Kettering Center v New Yorku (citováno dle ref. 3).

Tabulka 2 - Poměrné zastoupení nejčastějších cystických tumorů pankreatu (Universitätsklinikum Schleswig - Holstein v Kielu, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School v Bostonu, Memorial Sloan - Kettering Center v New Yorku)

Kiel

Boston

New York

solidní pseudopapilární nádor

21 %

3 %

12 %

intraduktální papilární mucinózní nádor

18 %

18 %

31 %

mucinózní cystické nádory

7,5 %

45 %

10 %

serózní cystické nádory

- %

32 %

36 %

duktální adenokarcinom s cystickou složkou

7,5 %

- %

4 %

Intraduktální papilární mucinózní nádory (IPMN)

IPMN (obr. 1) jsou papilárně uspořádané mucin produkující epitelové nádory, které byly popsány ve škále od benigních adenomů až k invazivnímu karcinomu. Rostou pomalu a asi 30 % malignizuje a zakládá vzdálené metastázy. Podle lokalizace mohou být děleny na IPMN hlavního pankreatického vývodu a IPMN postranních větví. V současnosti jim je věnována velká pozornost jako zřejmým premaligním lézím duktál-ního adenokarcinomu slinivky břišní.

Na rozdíl od pankreatických intraepiteliálních neoplázií (PanIN lézí) jsou viditelné makroskopicky i na klasických zobrazovacích metodách (CT, ERCP, EUS). Produkce mucinu a intraduktální růst tumoru mohou způsobit cystickou dilataci vývodného systému pankreatu. Dilatace Wirsungova vývodu nad 1 cm budí podezření na IPMN v této lokalizaci, zatímco přítomnost mucinózní cysty komunikující s hlavním pankrea-tickým vývodem bez jeho dilatace je vysoce suspektní z IPMN postranních větví vývodného systému (5).

Rozlišení mezi IPMN Wirsungova vývodu a IPMN postranních větví vývodného systému pankreatu má i prognostický význam z důvodu odlišného biologického chování: zatímco v první skupině byla progrese do maligního karcinomu popsána v 57 - 92 %, ve druhé skupině byla zaznamenána jen v 6 - 46 % (5). Imunohistochemicky lze IPMN rozdělit do tří skupin podle exprese MUC1 a MUC2 proteinů. MUC2-/MUC1+ varianta je považována za prekurzor duktál-ního adenokarcinomu pankreatu (6).

IPMN se vyskytují o něco častěji u mužů (poměr M : Ž = 1,5 : 1), střední věk činí 64 (35 - 85) let. V 74 % jsou lokalizovány v oblasti hlavy pankreatu. Klinicky se manifestují nej-častěji projevy akutní nebo chronické pankreatitidy, zbylé jsou incidentalomy. Prognóza je při včasné diagnóze příznivá až v 70 % případů. Pacienty po resekčním výkonu je nutno dlouhodobě sledovat pro možnost výskytu synchronních lézí a až 10 % rekurenci tumoru (7).

Mucinózní cystické nádory (MCN)

MCN (obr. 2) jsou mucin produkující cystické nádory pankreatu vyskytující se podobně jako IPMN v benigní, hraniční i maligní variantě. Na rozdíl od IPMN však nekomunikují s vývodovým systémem pankreatu, a nezpůsobují tudíž jeho dilataci, bývají lokalizovány v oblasti těla a kaudy pankreatu (>90 %) a jsou typické pro ženské pohlaví (poměr Ž : M = 9: 1). Mohou se vyskytovat solitárně i multilokulárně. Velikost cystických ložisek kolísá od 3 do 23 cm. Tekutina z cystické dutiny je bohatá na antigeny CEA a CA 19-9. Střední věk při diagnóze činí 47 (23 - 78) let.

Histologicky jsou MCN tvořeny epitelovou výstelkou produkující mucin a stromatem nápadně připomínajícím ovariál-ní stroma. Na buňkách stromatu lze imunohistochemicky prokázat přítomnost estrogenového a progesteronového recep-toru. Tato skutečnost podporuje hypotézu, že MCN vznikají z reziduí genitální lišty, která vcestovala do dorzálního listu slinivky během embryonálního vývoje. Tato hypotéza vysvětluje predominanci MCN v ženské populaci, přitom umožňuje vysvětlit vznik tohoto tumoru také u postmenopauzálních žen i u mužů (8).

Přítomnost stromatu ovariálního typu je na základě mezinárodního konsenzu z roku 2004 podmínkou pro diagnózu MCN a jeho odlišení od IPMN (5). Rozlišení obou typů má zásadní význam pro kliniku. Zatímco MCN se většina vyskytují solitárně a po resekci nerekurují, pacienti po chirurgickém odstranění IPMN profitují z dlouhodobého sledování pro možnost výskytu synchronních lézí a rekurence onemocnění.

Obrázek 1 - Intraduktální papilární mucinózní nádor

Obrázek 2 - Mucinózní cystický nádor

Obrázek 3 - Serózní mikrocystický adenom

Obrázek 4 - Solidní pseudopapilární nádor

Klinicky se MCN manifestují nejčastěji nespecifickými dys-peptickými obtížemi, břišním dyskomfortem nebo hmatným ložiskem v epigastriu. Ostatní případy jsou klinicky němé.

Kompletní resekce MCN je možná ve více než 90 % případů, prognóza je pak výborná. Prevalence invazivního karcinomu kolísá mezi 6 a 27 %. Multilokulární MCN, lokalizace v hlavě pankreatu a přítomnost papilárních výběžků do dutiny tumoru jsou nepřímými znaky invazivity tumoru (9).

Serózní mikrocystický adenom (SMA)

SMA (obr. 3) představuje v některých souborech až 1/3 všech cystických novotvarů pankreatu. Histologicky je tvořen stejně jako serózní oligocystický špatně ohraničený adenom a cystické nádory asociované s von Hippel-Lindauovou chorobou z buněk s cytoplazmou bohatou na glykogen, které vykazují duktální imunoprofil (10).

Až v 75 % bývá lokalizován v oblasti těla a kaudy pankreatu, jeho velikost sahá od 2,5 do 16 cm a makroskopicky i na CT řezech má charakteristickou plástevnatou strukturu tvořenou četnými cystami uspořádanými kolem centrální hvězdicovité jizvy, jež může obsahovat kalcifikace. SMA má zřetelnou pohlavní predilekci, poměr Ž : M = 9 : 1, vyskytuje se zpravidla ve vyšším věku, střední věk při diagnóze je 71 (45 - 91) let.

SMA bývá klinicky němý. Biologickou povahou se jedná o benigní tumor, malignizace je vzácná. Doporučuje se proto pacienty dispenzarizovat a chirurgicky řešit pouze klinicky manifestní případy nebo nádory podezřelé z maligního chování.

Solidní pseudopapilární nádory (SPN)

SPN (obr. 4) jsou dobře ohraničené tumory velikosti od 2 do 17 cm, které se vyskytují v jakékoliv části pankreatu, popř. na vlastní pankreatickou tkáň jen volně naléhají. Makroskopicky mají snědou barvu, jejich centrum podléhá hemorrhagické cystické degeneraci, čímž se tvoří dutiny vyplněné krvavě zbarvenou tekutinou. Pouzdro pseudocystických útvarů může obsahovat kalcifikace.

Histologicky jsou SPN popsány třemi následujícími vlastnostmi:

1) oblasti solidní tkáně se střídají s pseudopapilárně uspořádanými prokrvácenými pseudocystickými strukturami;

2) bohatá vaskulatura tumoru tvoří pseudorosety, může být přítomno hyalinizované nebo myxoidní stroma;

3)  vlastní tumor je tvořen buňkami, které se nepodobají žádnému buněčnému typu ve slinivce (imunofenotypicky jsou hybridní a vykazují pozitivitu mesenchymových, endokrinních i epitelových markerů). Patogeneticky se nabízí vztah k buňkám genitální lišty, podobně jako u MCN (11).

Ačkoliv dříve byly SPN považovány za vzácné novotvary, představují dnes ve specializovaných centrech jeden z nejčas-těji diagnostikovaných cystických novotvarů pankreatu (21 %) (3). Vyskytují se typicky u mladých žen, poměr Ž : M = 9 : 1, střední věk při diagnóze činí 30 (11-73) let. Klinicky bývají většinou němé, mohou se však manifestovat náhlou břišní bolestí (často korelující s epizodami krvácení do tumoru) nebo symptomy z útlaku přilehlých orgánů.

Prognóza pacientů s SPN je zpravidla dobrá. V 90 % případů je resekce kurativním výkonem, u 10 % pacientů se objeví metastázy - nejčastěji v játrech a na peritoneu. Byly popsány případy resekcí metastáz vedoucí k dlouhodobému přežití takto nemocných. Dlouhodobý follow-up je nutností pro možnost rekurence tumoru. Pravděpodobnost maligního chování SPN je vyšší u lézí větších než 5 cm (12).

Duktální adenokarcinom (DAC) s cystickou složkou

Duktální adenokarcinom je nejčastější maligní lézí pankreatu se zcela infaustní prognózou. Typicky se jedná o solidní tumor, cystická složka je vzácná nebo nevýrazná, pod rozlišovací schopností běžných zobrazovacích metod. Patofyziologické mechanismy vedoucí k vzniku cystické složky jsou trojí: 1) duktektázie jako následek obstrukce pankreatického vývodu při intraduktálním růstu nádoru; 2) centrální nekróza tumoru; 3) retenční cysta při obstukci sekundární větve vý-vodného systému. - Problematika DAC je značně specifická, recentně byla v české literatuře komplexně zpracována (14) a není tudíž předmětem tohoto sdělení.

Pseudocysty

Nejčastější cystické tumory pankreatu představují pseudocysty. Jejich povaha je zcela benigní; etiopatogenetická souvislost s akutní pankreatitidou je obecně známa, vzácnějšími příčinami jsou hereditární pankreatitida a břišní trauma (13). Jsou častěji lokalizovány extrapankreaticky než intrapankreaticky.

Typicky jsou nalézány u mužů středního věku; poměr M : Ž = 3 : 1. Od nádorových lézí jsou jednoduše odlišitelné nepřítomností epitelové výstelky. Jejich obsah je bohatý na pankreatic-ké enzymy, hodnoty CEA a CA 19-9 jsou zpravidla nízké.

Téma cystických tumorů pankreatu dosud stálo v české gastroenterologii a pankreatobiliární chirurgii stranou vyhraněného odborného zájmu. Naznačený přehled názorně ukazuje, že se jedná o problematiku volající po hlubším pochopení jejich biologické povahy, přesné diagnostice a diversifikovaném terapeutickém přístupu. Jen tak bude možné odlišit pacienty s primárně maligními tumory od pacientů s cystickými tumory kurativně řešitelnými radikální resekcí a pacientů s lé-zemi vyžadujícími dlouhodobý follow-up, ať již s nutností chirurgického výkonu či bez něj. Toto sympozium a sborník textů na něm přednesených se může stát podnětem ke změně, z níž bude těžit odborná veřejnost a především naši pacienti.

Literatura

1  - Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL: Cystic tumors of the pancreas. Surg Clin North Am, 1995, 75: 1001 - 1016

2  - Klöppel G, Solcia E, Longnecker DS et al: World Health Organisation histological typing of tumors of the exocrine pancreas. Berlin, Springer, 1996: 1 - 61

3 - Kosmahl M, Klöppel G: Spectrum and classification of cystic tumors of the pancreas. In: Domínguez-Munoz JE. (Ed.) Clinical pancreatolo-gy for practising gastroenterologists and surgeons. Blackwell 2005: 479 - 487

4 - Jimenez RE, del Castillo CF, Warshaw AL: Cystic tumors of pancreas. Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, www.haemorrhoide.de/surgical_treatment/html/cystic.html

5 -Tanaka M, Chari S, Adsay V et al: International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006, 6: 17 - 32

6 - Lüttges J, Zamboni G, Longnecker D et al: The immunohistochemical mucin expression patern distinguishes different types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas and determines their relationship to mucinous noncystic carcinoma and ductal adenocarci-noma. Am J Surg Pathol, 2001, 25: 942 - 948

7 - Chari S, Yadav D, Smyrk TC et al: Study of recurrence after surgical resection of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gastroenterology 2002, 123: 1500 - 1507

8 - Zamboni G, Scarpa A, Bogina G et al: Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopathological features, prognosis, and relationship to other mucinous cystic tumors. Am J Surg Pathol, 1999, 23: 410 - 422

9 - Zamboni G, Scarpa A, Bogina G et al: Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopathological features, prognosis, and relationship to other mucinous cystic tumors. Am J Surg Pathol, 1999, 23: 410 - 422

10 - Capella C, Solcia E, Klöppel G et al: Serous cystic neoplasms of the pancreas. In: Hamilton SR, Aaltonen LA. (Eds.) Pathology and gene-tics of tumours of the digestive system. WHO classification of tu-mours. IARC Press, Lyon 2000: 231-233

11  - Kosmahl M, Seada LS, Jänig U et al: Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: its origin revisited. Virchows Arch, 2000, 436: 473 -480

12  - Kang CM, Kim KS, Choi JS et al: Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas suggesting malignant potential. Pancreas 2006, 32: 276 -280

13 - Klöppel G: Pseudocysts and other non-neoplastic cysts of the pancreas. Semin Diagn Pathol, 2000, 17: 7 - 15

14 - Zavoral M et al: Karcinom pankreatu, Galén, Praha, 2005.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Mgr. Cyril Šálek
Ústav hematologie a krevní transfuze
U Nemocnice 1, 128 20 Praha 2