Konzervativní léčba u nemocného s nekrózou pankreatu

Šerclová Z

Chirurgická klinika FN Na Bulovce, Praha / Přednosta: Prof. MUDr F. Antoš, CSc

Úvod

Průběh akutní pankreatitidy je většinou lehký (80 %) s odezněním zpočátku často bouřlivých příznaků během několika dnů. Těžká akutní pankreatitida (TAP) se vyvine asi u 15 - 20 % nemocných. Je asociována s orgánovým či multiorgánovým selháním a/anebo pankreatickou nekrózou, abscesem či později pseudocystou (1,2). Tento těžký průběh onemocnění je náročný na terapeutické postupy a přes trvalý zájem o zařazení progresivních léčebných postupů stále ohrožuje nemocného na životě. Mortalita na akutní pankreatitidu se pohybuje celkem kolem 5 % , u těžké nekrotizující pankreatitidy je mezi 10 - 85 %, v průměru však kolem 10 - 20 %. 80 % fatálních průběhů akutní pankreatitidy je způsobeno infekčními komplikacemi (3,4). Prognóza nemocných je závislá na orgánovém selhání. Selhání více než 1 orgánu je zatíženo vysokou mortalitou (50 % a více), multiorgánové selhání vede ke smrti v 92 %. Známky orgánového selhání na začátku onemocnění jsou markerem těžké pankreatitidy, zlepšení orgánových funkcí do 48 hod má však velmi dobrou prognózu a těžká či komplikovaná pankreatitida se nemusí rozvinout. Naopak zvýšení počtu selhávajících orgánů a především zhoršení orgánových funkcí do 48 predikuje těžkou pankreatitidu s 50% mortalitou (5). Proto má význam dynamické sledování orgánových funkcí, zejména plicních, ledvinných, kardiovaskulárních a střevních.

Vyšetření

Markery predikující závažnost pankreatitidy jsou důležité z hlediska indikace k dalším vyšetřením, ale především z důvodů časné a adekvátní terapeutické intervence u TAP, kde se v první fázi bude rozvíjet syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a později bude třeba identifikovat pankreatic-kou nekrózu (PN). V dalším průběhu je pak podstatná identifikace infekce v nekróze, při které je pacient ohrožen sepsí a v indikovaných případech je nutné operační řešení. Všechny systémy prognostického vyšetření jsou částečně in-suficietní, protože nepredikují závažnost onemocnění hned, ale vetšinou nejdříve po 48 hodinách od začátku symptomů, tedy v době, kdy se již orgánové důsledky antiinflamatorní fáze rozvíjejí (APACHE II, CRP, IL6, Prokalcitonin, Atlantská kritéria, Ransonovo skóre). Další biochemická vyšetření mohou identifikovat biliární etiologii či zvýšenou hladinu triglyceridů (7).

V začátku onemocnění má význam sonografické vyšetření pro odhalení biliární příčiny, ostatní radiologické metody spíše k vyloučení jiné náhlé příhody břišní, magnetická rezonance může opět dobře zobrazit žlučové a případně pan-kreatické cesty. ERCP je indikováno u biliárního původu TAP. V dalších dnech či týdnech pak CT identifikuje pan-kreatickou nekrózu a její rozsah (6).

Infikovaná nekróza se zřídka objeví před 10. dnem rozvoje choroby, proto význam odběru vzorku tenkou jehlou má opodstatnění mezi 10. -14. dnem a pak se případně opakuje v pravidelných intervalech. Odběr by měl aspirovat oblast nekrózy i volnou tekutinu.

Identifikace nemocných, u kterých dojde k rozvoji těžké pankreatitidy s pankreatickou nekrózou, je důležitá pro intenzivní monitoring s možností zachycení orgánové dysfunkce a včasné terapeutické intervence (princip včasné orgánově cílené terapie sepse).

Léčba

Léčba TAP a PN spočívá na začátku onemocnění v léčbě SIRS, později v léčbě sepse s multiorgánovým selháním, kde hlavním fokusem je infikovaná PN, v poslední fázi jsou řešeny komplikace.

Péče o nemocné s TAP či PN musí být intenzivní s intenzivním monitoringem. V prvních dnech je nutná oběhová resuscitace často s 300 - 500 ml tekutin/hod, někdy i s pomocí vasopresorů. Dále je nezbytná úprava mineralogramu a glykemie. Dostatečná analgezie též snižuje stresovou odpověď. Dostupnost umělé plicní ventilace a eliminačních metod je podmínkou péče o nemocné s TAP, stejně jako urgentní endoskopie. Časný chirurgický výkon je indikován pouze je-li obava z jiného orgánového poškození, jako je perforační příhoda břišní či střevní nekróza, krvácení.

Pokud se později vyvine pankreatická nekróza, je třeba její radiologická kontrola nejčastěji kontrastním CT vyšetřením, případně magnetickou rezonancí (8). Začnou-li se rozvíjet známky sepse, provádí se biopsie tenkou jehlou. V posledních letech má významné místo intervenční radiologie a endoskopie. Drenáže, mnohdy i četné a opakované, jsou pro kriticky nemocného výhodné pro menší invazivitu (11) . V případě nálezu infikované PN je zlatým standardem chirurgická nekrektomie s odstupem minimálně 2 - 3 týdnů od začátku onemocnění, nicméně trendem začínají být konzervativnější postupy chirurgické, ale i drenáže a nekrektomie endoskopickou cestou či pod radiologickou kontrolou, které chirurgický výkon oddálí nebo dokonce nahradí. Minimálně invazivní techniky mají zatím výsledky pouze na malých skupinách nemocných a neexistují suficientní důkazy v literatuře.

Slibné výsledky jsou očekávány v roce 2008 od nizozemské kontrolované studie PANTER, která srovnává minimálně invazivní „step-up“ intervenční postup u NP s radikální chirurgickou nekrektomií (9).

Antibiotika

Mortalita u nemocných s PN je většinou způsobena infekčními komplikacemi, se zdrojem v gastrointestinálním traktu, i když v době širokého užití antibiotik nebývá infekce pankreatické nekrózy způsobena střevní florou, ale nachází se MRSA, kvasinky apod.

Profylaktické užití antibiotik u těžké pankreatitidy je kontroverzní. Metaanalýzy kontrolovaných studií, které zpracovávají stejné studie, docházejí k rozdílným závěrům. Dle jedné z posledních metaanalýz (12) nebyl signifikantní rozdíl mezi incidencí PN u nemocných s a bez antibiotické profylaxe, ačkoliv riziko vzniku extrapankreatické infekce bylo v antibitických skupinách signifikantně nižší. Mortalita a frekvence chirurgických intervencí byla bez rozdílu v obou skupinách. Z dalšího zpracování studií vyplývá, že profylaktické užití antibiotik nebrání vzniku infekce v nekróze a nesnižuje mortalitu, i když významně krátí hospitalizaci (13). Na druhé straně jiný systematický přehled Cochrane databa-báze ukazuje , že podání širokospektrých antibiotik 10 - 14 dnů u CT prokázané pankreatické nekrózy vede k redukci superinfekce (14). Jedna novější kontrolovaná studie prokazuje významný vliv časného podání antibiotik po přijetí do nemocnice (1,07 x 4,56 den) na snížení infekčních komplikací (15 ). Dokud nebudou jasné závěry, preferuje většina doporučených postupů podání antibiotik s dobrým průnikem do pankreatické tkáně a se širokým spektrem postihujícím střevní floru preventivně (16), či pokud pacient jeví známky infekce v průběhu TAP (17). Jestliže mikrobiologické vyšetření (včetně aspirace pankreatické nekrózy a tekutiny) neprokáže infekční agens, je vhodné antibiotika vysadit (16). Antibiotická léčba by měla být co nejvíce kauzální. Otázkou je i preventivní podání antifungální terapie, zvláště v pozdních fázích onemocnění (22) .

Nutriční podpora

Pacienti s TAP či PN jsou dlouhodobě kritičtí nemocní s vysokými energetickými nároky, takže oběhová resuscitace krytaloidy a koloidy není dostačující léčbou. Dříve preferovaná totální parenterální výživa snáze kryje energetické nároky, ale je více zatížena infekčními komplikacemi, může být sdružená s vyšší frekvencí chirurgických intervencí a má proinflamatorní efekt (18) . Zákaz perorálního příjmu byl preferován z důvodů obav před enterální stimulací pan-kreatické sekrece. Pankreatická nekróza, neléčená antibiotiky, je obvykle infikována střevními bakteriemi. Střevní klid vede obecně k poruše střevních bariérových a imunitních funkcí. I malá množství enterální výživy střevní bariéru chrání a mají význam energetický. Časná enterální výživa u TAP signifikantně snižuje infekční morbiditu a délku hospitalizace, lépe udržuje normoglykemii. Významný efekt na snížení mortality nebyl prokázán. V jednotlivých studiích enterální výživa redukovala oxidativní stres a byla levnější proti parenterální výživě. Parenterální výživa podaná po plné objemové resuscitaci zlepšuje prognózu nemocných s TAP. U nemocných po operaci pro pankreatickou nekrózu pooperační časná eneterální výživa snižuje mortalitu (19). Jednotlivé studie ukazují pozitivní efekt imunonutrice a pro-biotik (např. PROPATRIA). V posledních 2 letech byly publikovány 2 studie, které srovnávají enterální a gastrickou cestu výživy a které neprokázaly horší výsledky u nemocných gastricky živených.

Dle ESPEN doporučení (20) je u TAP a PN indikována enterální výživa, pokud je možná, případně kombinace s parenterální výživou při nedostatečném enterálním příjmu. Je-li nutná operace, je vhodné peroperační provedení výživné jejunostomie. Standardní enterální formule jsou indikovány, toleruje-li je nemocný. Elementární formule jsou bezpečné. Nutriční potřeby by měly být pokryty ze 30 % tuky, z 50 % karbohydráty a 1,0 - 1,5 g/kg/den proteiny. Tuky jsou neškodné, pokud není zvýšena hladina triglyceridů.

Experimentální terapie

Snahy o kauzální léčbu těžké pankreatitidy vedly k testování inhibitorů proteáz a destičky aktivujícího faktoru. Metaanalýza studií (10) terapeuticky využívajících Gabexa-te, Aprotinin či Lexipafant neprokázala snížení nutnosti chirurgických intervencí či mortality (doporučení úrovně A). Podobně terapie Octreotidem se neukázala v placebem kontrolovaných prospektivních studiích efektivní, i když v některých studiích menší váhy byla zaznamenána redukce sep-tických komplikací a mortality (23).

Aktivovaný protein C reguluje koagulaci. Experimentálně byl sledován jeho antiinflamatorní, antiischemický e-fekt a snížení mortality a orgánového poškození v sepsi. U 1690 septických nemocných zařazených do studie PRO-WESS (2001) došlo k absolutní redukci mortality 28. den. U TAP byla v pokusu na zvířeti prokázána signifikantně snížená mortalita a redukce pankreatického a plicního zánětu (24). Nicméně v humánní medicíně byl aktivovaný protein C u TAP užit kasuisticky se smíšenými výsledky, v časných fázích je obava z krvácení, v pozdních fázích nedůvěra, že protein C nenahradí lokální ošetření infikované nekrózy. Prozatím neexistují důkazy pro jeho klinické užití u TAP.

Ischemie a poruchy mikrocirkulace jsou považovány za významný etiopatogenetický faktor podílející se na vzniku pan-kreatické nekrózy. Z tohoto pohledu se jeví příznivější isovolé-mická hemodiluce pomocí koloidů než čistě krytaloidů. Úprava mikrocirkulace je v současné době studována pomocí profylaktického užití antagonistů endothelinu či blokace adhe-zivních molekul. Terapie směřovaná k úpravě lokální a systémové perfuze má pravděpodobně slibnou budoucnost (25).

Závěr

Péče o nemocné s těžkou akutní pankreatitidou, vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě, stále zústává výzvou. Chirurgická léčba není jedinou a hlavní léčebnou metodou. Zdá se, že výsledky je možné ovlivnit včasnou agresivní a kompletní intenzivní péčí o nemocné, i když se jedná o léčbu symptomatickou. Trendem jsou méně invazivní techniky ošetření infikovaných nekróz a jejich komplikací. Kauzální ovlivnění systémového či lokálního zánětu je předmětem studií. Péče o nemocné s nekrózou pankreatu vyžaduje dostupnost kvalitní intenzivní péče, intervenční radiologie, urgentní endoskopie a zkušeného chirurga.

Literatura

1  - Werner J, Buchler MW: Acute Necrotizing Pancreatitis:

Necrosectomy versus Resection. World J Surg. 2006, 30: 974-5

2  - Dionigi R, Rovera F, Dionigi G et al: Infected pancreatic necrosis.

Surg Infect (Larchmt), 2006;7 Suppl 2: S49 - 52. Review

3  - Cinquepalmi L, Boni L, Dionigi G et al: Long-term results and quality of life of patients undergoing sequential surgical treatment for severe acute pancreatitis complicated by infected pancreatic necrosis. Surg Infect (Larchmt), 2006;7 Suppl 2: S113-6

4 - Pandol SJ: Acute pancreatitis.Curr Opin Gastroenterol, 2006, 22:

481 - 6. Review

5  - Buter A, Imrie CW, Carter CR et al: Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg, 2002, 89: 298 - 302

6  - Calculli L, Pezzilli R, Casadei R et al: Imaging techniques for acute necrotizing pancreatitis: multidetector computed tomography. JOP, 2006, 7: 104 - 9

7  - Whitcomb DC: Clinical practice. Acute pancreatitis. N Engl J Med,

2006, 354: 2142 - 50. Review

8  - Werner J, Feuerbach S, Uhl W et al: Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional intensive care. Gut 2005, 54: 426 - 36. Review

9  - Besselink MG, van Santvoort HC, Nieuwenhuijs VB et al: Acute

Pancreatitis Study Group. Minimally invasive 'step-up approach' versus maximal necrosectomy in patiens with acute necrotising pancreatitis (PANTER trial): design and rationale of a randomised controlled multicenter trial [ISRCTN38327949]. BMC Surg, 2006, doi: 10.1186/1471-2482-6-6

10 - Heinrich S, Schafer M, Rousson V et al: Evidence - based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg, 2006, 243: 154 - 68

11  - Raczynski S, Teich N, Borte G et al: Percutaneous transgastric irrigation drainage in combination with endoscopic necrosectomy in necrotizing pancreatitis (with videos). Gastrointest Endosc, 2006, 64: 420 - 4

12  - Xiong GS, Wu SM, Wang ZH: Role of prophylactic antibiotic administration in severe acute pancreatitis: ameta-analysis. Med Princ Pract, 2006, 15: 106 - 10

13  - Mazaki T, Ishii Y, Takayama T: Meta-analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg, 2006, 93: 674 - 84.

14 - Villatoro E, Bassi C, Larvin M: Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD002941

15  - Manes G, Uomo I, Menchise A et al: Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem. Am J Gastroenterol, 2006, 101: 1348 - 53

16  - Banks PA, Freeman ML: Practice Parameters Committee of the

American College of Gastroenterology. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol, 2006, 101: 2379 -400

17  - Heinrich S, Schafer M, Rousson V et al: Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg, 2006, 243: 154 - 68

18  - Marik PE, Zaloga GP: Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. BMJ, 2004, 328: 1407. Epub 2004 Jun 2

19  - McClave, Stephen A., Chang, Wei-Kuo et al: Nutrition Support in

Acute Pancreatitis: A Systematic Review of the Literature J Parenter Enteral Nutr, 2006 30: 143 - 156

20 - Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M et al: ESPEN Guidelines on

Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutrm 2006, 25: 275 - 84. Epub 2006 May 6

21  - Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E et al: Evidence-based treatment of acute pancreatitis: antibiotic prophylaxis in necroti-zing pancreatitis. Ann Surg, 2006, 244: 637 - 8

22  - Eggimann P, Jamdar S, Siriwardena AK: Pro/con debate: antifungal prophylaxis is important to prevent fungal infection in patients with acute necrotizing pancreatitis receiving broad-spectrum antibiotics. Crit Care, 2006,10: 229. Review

23  - Olah A, Belagyi T, Bartek P et al: Alternative treatment modalities of infected pancreatic necrosis. Hepatogastroenterology 2006, 53: 603 - 7

24  - Alsfasser G, Warshaw AL, Thayer SP et al: Decreased inflammation and improved survival with recombinant human activated protein C treatment in experimental acute pancreatitis. Arch Surg, 2006, 141: 670 - 6; discussion 676 - 7 25. - Cuthbertson CM, Christophi C: Disturbances of the microcirculati-on in acute pancreatitis. Br J Surg, 2006, 93: 518 - 30. Review.

Adresa pro korespondenci:

As. MUDr Zuzana Šerclová
Chirurgická klinika FN Na Bulovce
Budínova 2, Praha 8, 180 81
E-mail: Zuzana.Serclova@fnb.cz