Solidní pseudopapilární tumory pankreatu

Gürlich R, 1Kment M, 2Novotný J, 3Štirand P, Oliverius M, 4Maruna P

Klinika transplantační chirurgie IKEM / Přednosta: Doc.MUDr. M. Adamec, CSc.
1Pracoviště klinické a transplantační patologie / Přednosta: MUDr. E. Honsová
2Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Praha / Přednosta: Doc. MUDr. L Petruželka, CSc.
3Klinika hepatogastroenterologie IKEM / Přednosta: Doc. MUDr. Špičák, CSc.
4III.interní klinika VFN a 1. LF UK Praha / Přednosta: Prof. MUDr. Š. Svačina, DrSc.
Práce byla podpořena grantem IGA MZ NR 9223-3

Úvod

Solidní pseudopapilární nádor pankreatu (SPT) byl prvně popsán Frantzem v roce 1959 (1). Frantz tento tumor popsal jako vzácný tumor pankreatu s nízkým maligním potenciálem, dominantně se vyskytující u mladých žen. V následujícím období nacházíme v literatuře pro tento tumor mnoho synonym (solidní a cystický tumor, papilárně cystický tumor, Hamoudiho tumor, Franzův tumor). Podle poslední klasifikace WHO z r. 2000 jsou solidní pseudopapilární tumory pankreatu (SPT) řazeny (i přes svou problematickou imunohistologickou pozitivitu) k epiteliálním, nikoli me-zenchymálním tumorům pankreatu (2). V české chirurgické literatuře publikoval Brázdil a kol. kasuistiky 5 nemocných (3). V našem sdělení prezentujeme kazuistiky 3 nemocných, operovaných na Klinice transplantační chirurgie IKEM.

Epidemiologie

Solidní pseudopapilární nádory pankreatu jsou vzácné, incidence uváděná v literatuře se pohybuje mezi 0,13 % - 2,7 % (ve výše zmíněné klasifikaci 1 - 2 %) všech nádorů pankreatu (4). Martin uvádí výskyt SPT u 24 nemocných z 2486 nemocných s malignitou pankreatu (0,9 % incidence) s pozorovatelným nárůstem výskytu v posledních letech (5). 90 % SPT se vyskytuje především u dívek (6) a mladých žen s mediánem věku výskytu nádoru 22 let (20 - 40 let věku). Pouze minimum nálezů je diagnostikováno po 40 roku věku a u mužů. Dle WHO tyto tumory nemají žádnou predilekční lokalizaci v rámci pankreatu. Naopak Bektas, Subhalal uvádějí typickou lokalizaci v těle nebo kaudě pankreatu (7,8).

Nemocní s SPT mají neurčitou symptomatologii a dle literatury asi 9 % nemocných je zcela asymptomatických (4). Symptomy pak tvoří celou šíři horního typu dyspepsie, neurčitých bolestí v nadbřišku, dyskomfort a další. Bohužel tyto neurčité a nespecifické obtíže vedou často k prodloužení doby stanovení diagnózy. Martin uvádí ve svém souboru v 58 % výskyt neurčitých bolestí břicha a ve 29 % zcela asymptoma-tický průběh onemocnění (5).

Diagnostika

Fyzikální vyšetření je u těchto nemocných často negativní. Jediným nálezem může být hmatná rezistence v nadbřišku. Laboratorně většinou prokážeme fyziologickou funkci pankreatu, sérová i močová amyláza přetrvává ve fyziologickém rozmezí. Tumorové markery (CA 125, Ca19-9, a - fetoprote-in) jsou většinou negativní. Zásadní význam v diagnostice mají zobrazovací metody. Břišní ultrasonografie většinou prokáže tumor pankreatu, CT břicha pak ohraničenou rezistenci, bez invaze do velkých cév, většinou smíšené solidní i cystické struktury. Tumor může mít intimní vztah ke slezi-ně. Procacci uvádí specificitu CT k průkazu cystického tumoru pankreatu kolem 60 % (9). PET/CT pak může prokázat ohraničenou zvýšenou akumulaci glukózy v ložisku, bez průkazu metastáz. Větší diagnostický přínos byl prokázán u MRI - schopnost rozlišení charakteru tkáně tvořící tumor (hema-tom, cystická a nekrotická složka…) (10). UZ endosonogra-fie může prokázat tumor pankreatu bez prorůstání do velkých cév, převážně bez průkazu zvětšených uzlin. ERCP většinou neprokáže stenózu pankreatického vývodu.

Přínosem pro diagnózu může být punkční biopsie tenkou jehlou (FNAC či FNAB), ve studii Crawforda tak bylo 70 % případů definitivně uzavřeno jako SPT nebo jako low-grade epiteliální nádor (4). Jiní autoři mají názor, že přínos punkční biopsie tenkou jehlou není velký, protože pro tento tumor jsou typické okrsky nekroticko-hemorrhagické tkáně a tím je při biopsii získáno vyšší procento falešně negativních výsledků. Současně tato metoda nepomůže v odlišení SPT od tumoru z acinárních buněk a punkce je zatížena rizikem komplikací, zvláště rozvojem pankreatitidy a krvácením z pankreatu (11).

Histologická diagnostika

Solidní pseudopapilární tumor (syn. solidně-cystický, papilárně - cystický, solidní a papilární epiteliální tumor) má nejčastěji podobu solitárního dobře ohraničeného a často opouzdřeného útvaru, velikosti od 3 - 18 cm. Makroskopicky má na řezu často výrazně hemoragický vzhled a krom solidních zpravidla světle hnědých solidních úseků má i cystické partie. Úseky nekrózy jsou pravidlem a pokud převažují, je zprvu možná záměna s postnekrotickou pseudocys-tou. Šíření tumoru mimo pankreas či invaze do portální vény je raritní. Mikroskopicky převažují úseky hemoragické ne- krózy, které jsou pro tuto afekci typické. Solidní partie tvoří monomorfní populace buněk, často s výrazněji eosinofilní cytoplazmou (danou zmnožením mitochondrií), které řaděním se kolem jemného vaskularizovaného vazivového stro-matu, vytvářejí pseudopapilární útvary (obr 1, 2). Mikroskopický obraz doplňují agregáty pěnitých buněk či cholesterolových krystalů. Častý je výskyt hyalinních PAS + globulí, zpravidla extracelulárně.

Imunohistologicky je pravidlem pozitivita alfa1 antitrypsi-nu, vimentinu a progesteronových receptorů. Průkaz keratinů je nekonzistentní, často pouze fokální.

Biologická povaha tumoru je ve vetšině případů benigní. Jednoznačná kritéria pro maligní chování tumoru nejsou stanovena, nicméně zhodnocení mitotické aktivity, cytologic-kých atypií, perineurálního šíření či angioinvaze dovoluje posouzení možného maligního chování (obr. 3).

Diferenciální diagnostika SPT pankreatu zahrnuje neuro-endokrinní tumory pankreatu, ostatní cystické a solidní tumory (mucinózní cystické nádory, mikrocystické adenomy, cys-tadenokarcinom, karcinom acinárních buněk, pozánětlivé pseudocysty).

Ve většině případů je SPT dobře ohraničený, kulovitý tumor o průměru do 10 cm. Ve většině popsaných případů je SPT ohraničen na pankreas a jen asi 10 - 15 % (SPca) má metastázy již v době diagnózy [12]. Nejčastěji metastazuje do jater (42 %), peritonea (42 %), regionálních lymfatických uzlin (25 %) a také do mesenteria a omenta [12]. SPT je charakteristický také dlouhou dobou přežití při stabilním výskytu metastáz a výjimečném úmrtím pro tumor (13).

Obrázek 1 - Solidní pseudopapilárně uspořádaný tumor s ložisky prokrvácení (HEO 200x)

Obrázek 2 - Cytologicky je tumor tvořen uniformními buňkami s oválným jádrem, bez výrazné mitotické aktivity, uspořádanými převážně solidně, místy tvořící jemné papilární formace (HEO 400x)

Obrázek 3 - Myxoidní partie nádoru, v pravé dolní části je zřejmé dobré ohraničení tumoru (HEO 200x)

Vlastní soubor

1.  Žena, 23 let. 4 roky udává biliární obtíže. Při kontrole vyšetřena UZ, CT, MR, s nálezem ložiska v hlavě pankreatu. Endosonografie prokázala hypoechogenní, trochu nehomogenní ložisko v hlavě pankreatu 25 x 30 mm, ohraničené, bez prorůstání do okolních cév, a mnohočetnou drobnou cholecy-stolitiázu. CT břicha: kaudálně od hlavy pankreatu se zobrazuje lehce laločnaté hypodenzní ložisko o průměru 3 cm mě-kotkáňové denzity. Závěr NMR: rozšířená hlava pankreatu centrálně s kulovitým ložiskem o velikosti 2,6 cm. Obraz odpovídá spíše malignímu ložisku. Nemocná indikována k operační revizi, kdy provedena hemipankreatoduodenektomie. 12. pooperační den jsme nemocnou propustili v pořádku do domácího ošetřování.

2. Žena, 73 let. Dlouhodobě horní dyspeptické obtíže, občas průjmy po jídle. 10 let ultrasonograficky prokázána cho-lecystolithiáza - operaci odmítla. CEA, CA 19-9 negativní.

CT břicha: expanze zajímající větší část sleziny, nepravidelného tvaru, hypodenzní, nesytící se, velikosti 130 x 70 mm zasahuje k pankreatu, který je atrofický.

Histologický výsledek punkce pod CT kontrolou: miniaturní fragment nádorové tkáně tvořený buňkami s eosinofilní, jemně granulovanou plazmou a celkem uniformními kulatými jádry. Nález vzbuzuje podezření na karcinom z acinárních buněk pankreatu.

Provedena resekce kaudy pankreatu se splenektomií, do domácího ošetřování propuštěna 12. pooperační den. Histologický nález: solidní pseudopapilární tumor pankreatu prorůstající do hilu a parenchymu sleziny.

3. Žena 28 let. Nemocná byla vyšetřována na neurologické klinice FTN pro poruchy hybnosti s úbytkem svalové hmoty, EMG vyšetření prokázalo lézi centrálního i periferního motoneuronu. Vzhledem k věku nemocné byla zvažována sekundární etiologie syndromu amyotrofické laterální sklerózy (ALS). V rámci souboru vyšetření byla provedena i pozitronová emisní tomografie (PET) břicha. Toto vyšetření prokázalo ložisko výrazného hypermetabolizmu glukózy v kulovitém útvaru v oblasti kaudy pankreatu, které je vysoce suspektní z neoplazie. Jiná ložiska akumulace glukózy nebyla nalezena. Pro podezření na tumor levé nadledviny vyšetřena na III. interní klinice VFN, kde dle CT zjištěn obraz solidního tumoru, jehož původ není zcela znám. S vysokou pravděpodobností vyloučen tumor nadledviny, zvažován GIST, vycházející z tračníku, nebo retroperitoneální tumor (obr. 1). Nemocná prezentována na indikačním semináři Kliniky transplantační chirurgie IKEM a indikována k operační revizi. Operace: laparoskopická levostranná resekce pankreatu se splenektomií (14). Histologický výsledek: resekát sleziny 10 x 8 x 3 cm a kaudy pankreatu 7,5 x5 x5 x5 cm s tumorem 7 x 6,5 x 4 cm. Tumor je ohraničený, na řezu místy nekrotic-ký Nález uzavřen jako solidní pseudopapilární tumor pankreatu.

Naše 3 kazuistiky v histologickém obrazu vykazovaly di-fuzní pozitivitu alfa1 antitrypsinu a vimentinu, keratiny (s výjimkou 1 případu - č 4. ), S100, synaptofysin, chromogranin byly negativní. Vyšetření hormonálních receptorů prokázalo pozitivitu progesteronových receptorů u 1. nemocné v 95 %, u druhé v 80 % a nejnižší byla zaznamenána u třetí, kdy jsme naměřili jen 10 %, vyšetření estrogenových receptorů bylo negativní, HER2/Neu stupeň 0.

Diskuze

V přehledu literatury Petrakis z celkového počtu 322 popsaných nemocných případů uvádí u 12,7 % maligní tumor s metastázami nebo invazí do okolních orgánů (15). Gonzales uvádí ve svém souboru vznik metastáz většinou v průměru 8,5 roku od diagnózy a v průměrném věku 36 let (16). Očekávané přežití 7-10 let u radikálně resekovaných nemocných je obdobné jako u nemocných se zbytkovou chorobou (17).

Patologické faktory rozhodující pro délku přežití neodpovídají standardním poznáním. Faktory jako počet mitóz, nukleární pleomorfizmus a cévní invaze nekorelují s prognózou (5).

Současná WHO klasifikace (2000) rozlišuje solidní pseudopapilární tumor MKNO 8452/1 a solidní pseudopapilární karcinom MKNO 8452/3. Odlišujícími znaky je kromě cyto-logických pleomorfií a vysoké mitotické aktivity zejména vaskulární invaze a perineurální šíření, případně nádorové metastázy. Otázka histogeneze tumoru není v současné době jednoznačně vysvětlena. Poměrně uniformní imuhistologický profil nemá analogii v žádném z buněčných typů pankreatic-ké tkáně. Výrazná predilekce výskytu tumoru u žen v kombinaci s expresí hormonálních receptorů nabízí úvahu o hormonální dependenci tumoru, či hypotetický vztah k ovariální tkáni, daný anatomickou blízkostí primitivní tkáně ovaria a pankreatu v období kolem 7 týdne intrauterinního vývoje. Tumor by pak mohl mít původ v buňkách primitivní ovariální tkáně inkorporovaných do vyvíjejícího se pankreatu. Na druhé straně vyšší věk nemocného v době diagnózy, invaze do zdravého parenchymu pankreatu, buněčné atypie, cévní a perineurální šíření jsou spojeny s vyšším maligním potenciálem (18).

Řada autorů publikovala názor, že SPT je hormonálně závislým tumorem. Mao v přehledu literatury uvádí výskyt SPT v 90 % u žen s mediánem věku 23,9 let (12). Nishihara publikoval podobné složení u žen, ale výskyt tumoru u mužů je ve vyšším věku (31,4 vs. 25,5 let) (18).

Radikální chirurgický výkon je dostatečnou terapeutickou modalitou pro lokalizovaný proces. Pokud v době diagnózy je proces rozšířený, debulking prodlužuje přežití (6). Levostranná resekce pankreatu je možná s maximálním šetřením zdravé tkáně pankreatu. Peroperační ověření negativní resekční linie je vhodné. Pro nádory hlavy pankreatu je doporučena pylorus šetřící hemipankreatoduodenektomie.

Názor na enukleaci tumoru není jednotný. Někteří autoři považují tento výkon za adekvátní v případě histologicky potvrzeného SPT (19), jiní obhajují extenzivní výkony - du-odenopankreatektomii (20). Domníváme se, že samotná enukleace tumoru je nedostatečná pro riziko onkologicky nedostatečné resekce.

Přínos chemoterapie a radioterapie nelze vzhledem k malému počtu nemocných uzavřít (20,21). Vliv adjuvantní léčby po radikální resekci SPT nelze zhodnotit. Adjuvantní chemoterapie, radioterapie či jejich kombinace sice byla u karcinomu slinivky břišní v několika studiích ověřována (23), avšak nemocní s tímto typem nádoru do nich zařazováni nebyli. Zkušenosti s adjuvantní terapií jsou zatím malé a je vyhrazena lokálně pokročilým a metastatickým nádorům. Použití různých chemoterapeutických režimů neprokázalo zjevný efekt. Radioterapie bývá užita jen zřídka. U lokálně pokročilých SPT je možné se na základě kazuistik rozhodnout provést ra-dioterapii (23) nebo radioterapii potencovanou 5-fluorouraci-lem na oblast primárního nádoru a spádových lymfatik stejně, jako by bylo postupováno v případě adenokarcinomu (24). Extrémně vzácné případy generalizovaného onemocnění mohou dobře reagovat na léčbu gemcitabinem (24,25). Intraarteriální chemoembolizaci použil jako efektivní metodu léčby jaterních metastáz Matsuda (26). Lokální rekurence po radikální resekci zatím nebyla v literatuře popsána.

Solidní pseudopapilární nádor pankreatu je vzácným epite-liálním tumorem pankreatu postihující zejména mladší ženy. SPT je nádor s mízným maligním potenciálem, výjimečně metastazující a s dobrou dlouhodobou prognózou přežití. Radikální chirurgický výkon je dostatečnou terapeutickou modalitou pro lokalizovaný proces.

Literatura

1  - Frantz VK: Papillary tumor sof the pankreas: Benign or malignant?

Tumor soft the pancreas. Atlas of tumor Patology. 1st Sweries. Fascicles 27 and 28. Washington. DC. Armad Forces Institute of Patology. 1959, 32 - 33

2  - Kloppel G, Silvia E, Longnecker DS et al: World Health

Organisation. Institutional histological classification of tumors. Histological Typing of Tumors of the Exocrine Pankreas. 2nd ed. Springer - Verlag, Berlin, 1996

3  - Brazdil J, Hermanova M, Kren L et al: Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: 5 case reports. Rozhl Chir, 2004, 83: 73 - 8

4  - Crawford BE 2nd. Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas, diagnosis by cytology. South Med J. 1998, 91: 973 - 7

5  - Martin RC, Klimstra DS, Brennan MF et al: Solid - pseudopapillary tumor of the pancreas: a surgical enigma? Ann Surg Oncol, 2002, 9: 35 - 40

6  - Rebhandl W, Felberbauer FX, Puig S et al: Solid - pseudopapillary tumor of the pancreas (Frantz tumor) in children: report of four cases and review of the literature. Surg Oncol, 2001, 76: 289 - 96

7  - Bektas H, Werner U, Kaaden S et al: Solid - pseudopapillary tumor of the pancreas - a rare and frequently misdiagnosed neoplasm. Langenbecks Arch Surg, 1999, 384: 39 - 43

8  - Subhalal N: Solid and cystic tumours of pancreas. Trop

Gastroenterol. 1997, 18:188 - 91

9 - Procacci C, Graziani R, Bicego E et al: Papillary cystic neoplasm of the pancreas: radiological findings. Abdom Imaging, 1996, 21: 554 - 8

10  - Cantisani V, Mortele KJ, Levy A et al: MR imaging features of solid pseudopapillary tumor of the pancreas in adult and pediatric patients. AJR Am J Roentgenol, 2003, 181: 395 - 401

11  - Balaratnasingam C, Samnakay N, Hamdorf JM: Solid - pseudopapillary neoplasm of pancreas. ANZ J Surg, 2004, 74: 914 - 915

12  - Mao C, Guvendi M, Domenico DR et al: Papillary cystic and solid tumors of the pancreas: a pancreatic embryonic tumor? Studies of three cases and cumulative review of the world's literature. Surgery 1995, 118: 821 - 828

13  - Sclafani LM, Reuter VE, Coit DG et al: The malignant nature of papillary and cystic neoplasm of the pancreas. Cancer 1991, 68: 153 - 8

14  - Gurlich R, Sixta B, Oliverius M et al: Laparoskopická distální resekce pankreatu. Rozhl Chir, 2005, 84: 463 - 465

15  - Petrakis I, Vrachassotakis N, Kogerakis N et al: Solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: report of a case after a 10-ye-ar follow-up and review of the literature. Pancreatology 2001, 1: 123 - 8

16 - Gonzalez-Campora R, Rios Martin JJ et al: Papillary cystic neoplasm of the pancreas with liver metastasis coexisting with thy-roid papillary carcinoma. Arch Pathol Lab Med, 1995, 119: 268 -73

17  - Zinner MJ, Shurbaji MS, Cameron JL: Solid and papillary epithelial neoplasms of the pancreas. Surgery 1990, 108: 475 - 80

18 - Nishihara K, Tsuneyoshi M, Ohshima A, Yamaguchi K. Papillary cystic tumor of the pancreas. Is it a hormone-dependent neoplasm? Pathol Res Pract, 1993, 189: 521 - 6

19 - Kloppel G, Maurer R, Hofmann E et al: Solid-cystic (papillary-cystic) tumours within and outside the pancreas in men: report of two patients. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1991, 418: 179 - 8

20 - Siech M, Merkle E, Mattfeldt T et al: Solid pseudopapillary tumors of the pancreas Chirurg 1996, 67: 1012 - 5

21  - Strauss JF, Hirsch VJ, Rubey CN et al: Resection of a solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas following treatment with cis-platinum and 5-fluorouracil: a case report. Med Pediatr Oncol, 1993: 21: 365 - 7

22  - Fried P, Cooper J, Balthazar E et al: A role for radiotherapy in the treatment of solid and papillary neoplasms of the pancreas. Cancer 1985, 56: 2783 - 5

23  - Ghaneh P, Neoptolemos JP: Conclusions from the European

Study Group for Pancreatic Cancer adjuvant trial of chemoradi-otherapy and chemotherapy for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am, 2004, 13:567-87

24 - Maffuz A, Bustamante F, Silva JA et al: Preoperative gemcitabine for unresectable, solid pseudopappilary tumour of the pancreas. Lancet Oncology 2005, 6: 185 -186

25  - Rebhandl W, Feldbauer FX, Puig S et al: Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas (Frantz tumor) in Children: Report of four cases and review of the literature. J Surg Oncol, 2001, 76: 289 -296

26 - Matsuda Y, Imai Y, Kawata S et al: Papillary-cystic neoplasm of the pancreas with multiple hepatic metastases: a case report. Gastroenterol Jpn, 1987, 22: 379 - 84.

Adresa pro korespondenci:
Doc. Mudr. Robert Gürlich, CSc.
Klinika transplantační chirurgie IKEM
Vídeňská 1958/9,
142 00 Praha 4
e-mail:robert.gurlich@medicon.cz