Vztah karcinomu pankreatu a poruch glukózového metabolizmu

1Krechler T, 2Novotný J, 1Zeman M, 3Krška Z, 1Švestka T, 1Lukáš M, 3Šváb J,1Žák A

1IV. interní klinika 1.LF UK a VFN Praha
Přednosta: Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc.
2Onkologická klinika 1.LF UK a VFN Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Luboš Petuželka, CSc.
3I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Jan Šváb, CSc.

Úvod

Současný výskyt karcinomu pankreatu (KP) a diabetu mellitu (DM) je dlouhodobě znám a je popisován kolem 30 %. Diabetes mellitus se vyskytuje u pacientů s karcinomem pankreatu mnohem častěji než v ostatní populaci (1). Příčina tohoto jevu není dosud jednoznačně vysvětlena. Není jasné, zda je diabetes rizikovým faktorem pro vznik karcinomu pankreatu, nebo zda diabetes vzniká sekundárně jako následek destrukce žlázy při obstrukci pankreatických vývodů v rámci růstu nádoru Riziko představuje především diabetes mellitus 2. typu; pěti a víceleté trvání diabetu dvakrát zvyšuje relativní riziko následného rozvoje karcinomu pankreatu (2).

Soubor nemocných a použité metody

Retrospektivní pilotní studie analyzuje data 50 pacientů, hospitalizovaných na 4. interní klinice 1. LF UK a VFN Praha, u kterých byl během hospitalizace diagnostikován KP.

Charakteristika souboru: Soubor obsahoval 50 pacientů: 19 mužů a 31 žen; průměrný věk v době stanovaní diagnózy byl 68 let (rozsah 42 - 92).

Pacienti souboru byli ve rozděleni do 3 skupin:

1. Pacienti s DM.

2. Pacienti s poruchou glykemie nalačno (IFG, Impaired Fasting Glucose); glykémie v žilní plazmě nalačno se pohybovala v rozmezí 6,1 - 6,9 mmol/l (3).

3. Pacienti s normální glukózovou tolerancí (NGT).

Další terapeutický postup byl navržen dle stagingu, který byl proveden v rámci vyšetření na našem pracovišti. Pacienti byli vyšetřováni pomocí abdominální ultrasono-grafie (USG), výpočetní tomografie (CT) a ERCP (endo-skopická retrográdní cholangiopankreatografie). U l9 pacientů (38 %) našeho souboru byl proveden pokus o histolo-gickou verifikaci nádoru předoperačně pomocí biopsií tenkou jehlou pod USG nebo CT kontrolou.

Klinický staging nádoru byl proveden s použitím TNM klasifikace a pacienti byli zařazeni do 4 stadií dle pokročilosti nádoru. Pacienti, u kterých předoperační staging předpokládal operabilitu nádoru, byli operováni na 1. chirurgické klinice 1. LF UK a VFN Praha.

Pro srovnání výskytu poruch glukózového metabolizmu u pacientů s KP jsme zvolili jinou skupinu pacientů s nejčastějším nádorem trávicího traktu, kterým je kolorektální karcinom (KK). Údaje těchto pacientů byly získány z dokumentace nemocných s KK léčených na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN Praha. Soubor zahrnoval celkem 80 pacientů (ženy 29, muži 52); průměrný věk souboru byl 63,5 roku (rozsah 29 - 87).

Statistické hodnocení jsme u kvalitativních znaků provedli Studentovým T-testem, četnost alternativních znaků jsme hodnotili Chí 2 testem a intervalovým odhadem relativních četností (při spolehlivosti 95 %). Za statisticky významnou považujeme hladinu významnosti 5 % a vyšší, dolní interval relativní četnosti (při spolehlivosti 95 %) větší než 5 %.

Výsledky

Výskyt poruch glukózového metabolizmu u pacientů s KP ukazuje tabulka 1.

Tabulka 1 - Výskyt jednotlivých poruch glukózového me-tabolizmu u pacientů s karcinomem pankreatu

Skupina

DM IFG NGT

Celkem KP

Počet

17 (34)

22 (44)

11 (22)

50 (100)

muži/ženy

6/11

8/14 5/6 19/31

Věk (průměr + SD)

70 + 7a

66+11

68 + 8

68 + 9

Rozsah (věk)

55 - 84

42 - 92

55 - 83

42 - 92

a/ průměr Ī SD, použité zkratky: DM - diabetes mellitus, IFG - porucha glyké-mie na lačno, NGT - normální glukózová tolerance, KP - karcinom pankreatu Hodnoty představují absolutní počet případů; v závorce je evedena průměrná relativní četnost v %.

Tabulka 2 - Klinické příznaky u nemocných s karcinomem pankreatu a jejich frekvence u jednotlivých poruch glukózového metabolizmu

DM (17)

IFG (22)

NGT (11)

Celkem

Dyspepsie

7 (14 ) 5,8*

13 (26 ) 14,6*

4 (8) 2,2

24 (48) 29,7*

Hmotnost. úbyteka

11 (22 ) 11,5*

16 (32 ) 19,5*

9 (18 ) 8,5*

36 (72) 53,1*

Ikterus

7 (14 ) 5,8*

14 (28 ) 16,2*

7 (14 ) 5,8*

28 (56) 37,1*

Bolesti

5 (10 ) 3,3

14 (28%) 16,2*

5 (10 ) 3,3

24 (48) 29,7*

Průjmy

3 (6 )1,2

2 (4 ) 0,1

3 (6 ) 1,2

8 (16) 5,3

Nechutenství

7 (14 ) 5,8*

5 (10 ) 3,3

3 (6 ) 1,2

15 (30) 19,9*

a/ hmotnostní úbytek > 10 % tělesné hmotnosti za 6 měsíců

Hodnoty představují absolutní počet případů; v závorce je uvedena průměrná relativní četnost v %; hodnoty uvedené tučnou kurzivou představují dolní interval relativní četnosti při intervalu spolehlivosti 95 %. Významné zvýšení relativní četnosti je označeno*

Průměrný věk v době stanovení diagnózy ve vztahu k poruchám glukózového metabolizmu je všech skupinách stejný.

Diabetes mellitus se v době stanovení diagnózy vyskytoval u 34 % pacientů, 44 % pacientů mělo v době stanovení diagnózy karcinomu IFG a zhruba 1/5 nemocných měla NGT. Průměrná délka trvání DM byla 8 let (rozsah 1 - 30). Celkem 7 pacientů mělo v době stanovení diagnózu KP diabetes kompenzový inzulinem, 5 pacientů perorálními anti-diabetiky a zbytek byl léčen pouze dietou.

Výskyt hlavních klinických příznaků u nemocných s KP je uveden na tabulce 2.

Hlavním příznaky v době stanovení diagnózy KP byl váhový úbytek, ikterus, bolesti a dyspeptické potíže. Zastoupení frekvence bolest a průjmů nedosahuje v jednotlivých skupinách poruch glukózového metabolizmu statistické významnosti.

V tabulce 3 je uveden klinický staging nádoru ve vztahu k poruše glukózového metabolizmu. V době stanovení diagnózy bylo 74 % pacientů v klinickém stadiu III a IV, tedy již s postiženými lymfatickými uzlinami a metastázami. Z toho u 16 pacientů byl výsledek pozitivní ve smyslu nálezu nádorových elementů.

Tabulka 3 - Klinické stádium karcinomu pankreatu v době stanovení diagnózy

Klinické stádium

DM IFG NGT

Celkem

I

1 (2 )

6 (12 )

3 (6)

10 (20)

II

1 (2 %)

1 (2 )

1 (2 )

3 (6 )

III

6 (12)

2 (4 )

4 (8)

12 (24)

IV

9 (16 )

13 (26 )

3 (6)

25 (50)

Celkem

17 (34 )

22 (44 )

11 (22)

50 (100)

Hodnoty představují absolutní počet případů; v závorce je uvedena průměrná relativní četnost v %.

Tabulka 4 - Operační řešení u nemocných s karcinomem pankreatu

DM IFG NGT

Celkem

Neoperovaní

16 (32 )

15 (30 )

8 (16 )

39 (78 )

Operovaní celkem

1 (2 )

7 (14 )

3 (6)

11 (22)

Paliativně

1 (2)

6 (12)

2 (4 )

9 (18)

Radikálně

0

1 (2)

1 (2 )

2 (4)

Celkem

17 (34 )

22 (44 )

11 (22 )

50 (100)

Hodnoty představují absolutní počet případů; v závorce je uvedena průměrná relativní četnost v %.

Způsob léčby pacientů s KP ukazuje tabulka 4. Z výsledků vyplývá, že kurativní resekce byla provedena pouze u 2 pacientů (4 %, 1x u pacienta s NGT a 1x u pacienta s IFG). Ve skupině s již prokázaným DM v době diagnózy KP nebyl kurativně operována žádný pacient.

Vysoký počet neoperovaných pacientů 39 (78 %) v našem souboru potvrzuje přetrvávající neuspokojivý stav časné diagnostiky KP. Tomu odpovídá i nízký počet radikálně operovaných pacientů: celkem 2 (4 %). U 8 (16 %) pacientů byl zvolen paliativní výkon vzhledem k tomu, že chirurg hodnotil peroperační nález jako horší než klinické stadium I.

Tabulka 5 - Výskyt poruch glukózového metabolizmu u pacientů s karcinomem pankreatu a kolorektálním karcinomem

DM IFG NGT

Celkem

Kolorekt. karcinom

10 (12,5)

16 (20)

54 (67,5 )

80 (100 )

Karcinom pankreatu

17 (34 )*

22 (44)*

11 (22)**

50 (100)

Hodnoty představují absolutní počet případů; v závorce je uvedena průměrná relativní četnost v %. Statistické hodnocení provedeno X2-testem: *P<0,05; **P<0,02

Tabulka 5 ukazuje srovnání výskytu poruch glukózového metabolizmu u pacientů s KP a KK. Výskyt poruch glukó-zového metabolizmu je významně vyšší u pacientů s KP na rozdíl od pacientů s KK. Skupina s KK a KP se nelišila věkem a ani tělesnou hmotností (hodnoceno Studentovým T-testem).

Diskuze

Vztah mezi diabetem a karcinomem je znám velmi dlouho a byl poprvé publikován v r. 1893 (4). Objevení se dia-betu může předcházet diagnózu karcinomu pankreatu, zvláště pokud není pozitivní rodinná anamnéza na diabetes mellitus a diabetes se objeví v 6 dekádě života (5).

Bylo zjištěno, že více než 80 % pacientů má v době stanovení diagnózy karcinomu pankreatu. diabetes mellitus či poruchu glukózového metabolizmu (6). Na druhé straně některé studie ukazují zvýšené relativní riziko karcinomu pankreatu pro pacienty s diabetem mezi 1,3 - 7,2 (4). Zůstává však stále nejasná otázka, zda inzulinová rezistence a delší exposice pankreatu zvýšenými hladinami inzulinu predisponuje žlázu k maligní přestavbě, či zda sám nádor ovlivňuje nějakým způsobem metabolizmus uhlovodanů a inzulino-vou senzitivitu. Je prokázáno, že zvýšené hladiny inzulinu v období inzulinové rezistence mohou vést k aktivaci recep-torů tzv. „ insulin-like“ růstových faktorů, které jsou známy svým promotorovým růstovým efektem a mohou tak způsobit nastartování maligní transformace v pankreatu.

Inzulin je tedy považován za promotor pankreatické kan-cerogeneze: nádorové buňky totiž exprimují inzulinové re-ceptory, jejichž aktivace může stimulovat mitózu (7). Zajímavá je také otázka vztahu mezi trváním diabetu a vznikem karcinomu pankreatu. Někteří autoři se domnívají, že diabetes by mohl být způsoben destrukcí buněk ostrůvků pokročilým tumorem či objevením se periferní inzulinové rezistence v důsledku růstu tumoru (8). V těchto případech je zjištována snížená citlivost tkání na inzulin, hyperinzuli-némie na lačno a snížená sekrece inzulinu po stimulaci glukózou (9). Předpokládá se, že inzulinovou rezistenci by mohl způsobovat nějaký „diabetogenní faktor“, produkovaný karcinomem pankreatu. Pro tuto domněnku svědčí i fakt, že glukózový metabolismus se zlepší po chirurgickém odstranění nádoru. (10). Mezi látky, které patří mezi kandidáty na tento diabetogenní faktor je tzv. IAPP ( Islet amyloid poly-peptid). Jeho hladiny jsou zvýšené u pacientů s diabetem a karcinomem pankreatu a snižují se po resekci nádoru (11). Jiné studie tvrdí, že pacienti s trváním diabetu delším 1,

resp. 5 let mají zvýšené riziko karcinomu pankreatu a jako příčinu maligní transformace vidí v působení zvýšených hladin inzulinu na buňky pankreatu (12). U nádorů pankreatu bývá přítomna „overexprese“ receptorů pro „ insulin li-ke“ růstové faktory, mezi které patří inzulín, IGF I a IGF II. Zvýšené hladiny inzulinu při déle trvajícím hyperinzuliniz-mu mohou tedy způsobovat zvýšených růst pankreatických nádorových buněk (13).

Závěr

Časná diagnostika karcinomu pankreatu zůstává velkým medicínským problémem. Výskyt diabetu je u pacientů s karcinomem pankreatu významně vyšší než ve skupině s kolorektálním karcinomem. U skupiny pacientů s karcinomem pankreatu je významně početně zastoupena skupina pacientů s latentní poruchou glukózového metabolizmu. Hlavním cílem této pilotní studie bylo upozornit na současný výskyt karcinomu pankreatu a poruch glukózového me-tabolizmu. Častý výskyt různých stupňů poruch glukózové-ho metabolizmu u pacientů s KP je z klinického hlediska důležitým příznakem.

Vysoké procento asociace poruch glukózového metabo-lizmu s KP nás nutí k zamyšlení nad příčinami tohoto jevu. Také analýza vztahů mezi KP a poruchami glukózové ho-meostázy by mohla přispět ke zlepšení časné diagnostiky karcinomu pankreatu.

Literatura

1  - Marble A, Ramos E Cancer and diabetes (1977). In: Marble A., White P., Bradley R.F., Krall L.P. (eds) Joslin’s diabetes mellitus, 11th wdn. Lea and Febiger, Philadelphia, 695-700.

2 - Fisher WE.: Risk factor for the development of pancreatic cancer or manifestation of the disease? World J. Surg 2001, 25 (4), 503-508 .

3  - Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 20, 1997, s. 1183-1197.

4 - Bramhall S, Dunn J.A, Neoptolemos J.P.: Epidemiology of pancreatic cancer. In: Beger HG, Washaw AL, Buchler M.W et al eds. The pancreas. Oxford, England: Blackwell Science :LTD., 1998, 889-906.

5 - Noy A, Bilezikian J.: Diabetes and pancreatic cancer: clues to early diagnosis of pancreatis malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79, 1223-31.

6 - Liu J, Knezetic JA, Strommer L. et al.: The intercellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer pati-ents. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 1232-8.

7 - Gapstur S, Gann P, Lowe W et al.: Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA 2000, 283, 2552-8.

8 - Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM et al.: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1994, 331, 81-4.

9 - Permert J, Ihse I, Jorfeldt L at al: Pancreatic cancer is associated with impaired glucose metabolism. Eur J Surg 1993, 159, 101-7.

10 - Permert J, Ihse I, Jorfeldt L at al.: Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 1993, 80. 1047-50.

11 - Permert J, Larsson J, Westermark GT et al.: Islet amy-loid polypeptide in patients with pancreatic cancer and diabetes. N Engl J Med 1994, 330, 313-8.

12 - Everhart J, Wright D: Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. JAMA 1995, 273, 1605-9.

13 - Le Roith D: Insulin-like growth factor. N Engl J Med 1997, 336, 633-40.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Krechler T CSc.
I V. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
U Nemocnice 2
128 08 Praha 2