Diagnostika tumorů pankreatu pomocí cílené biopsie kontrolované lineárním endosonografem

1Keil R, 1Hrdlička L, 2Leffler J, 2Šimša J, 3Pafko P, 4Kodetová D

1 Interní klinika FN Motol a 2.LF UK
Přednosta: Doc. MUDr. M. Kvapil, CSc. (1)
2 1.chirurgická klinika FN Motol a 2. LF UK Praha
Přednosta: Prof. MUDr. J. Hoch, CSc.
3 3.chirurgická klinika FN Motol a 1. LF UK Praha
Přednosta: Prof. MUDr. P. Pafko, DrSc.
4 Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK Praha a FN Motol
Přednosta: Prof. MUDr. R. Kodet, CSc.

Souhrn

Autoři ve svém sdělení hodnotí přesnost předoperační diagnostiky u souboru pacientů s podezřením na tumor pankreatu, kteří byli vhodnými kandidáty operačního řešení. Nejvhodnější metodou v diagnostice a stagingu choroby se podle výsledků studie jeví endoskopická ultrasonografie s cílenou biopsií (senzitivita 93 %), ostatní metody (počítačová tomografie, endoskopická retrográdní cholangiopan-kreatikografie) jsou podle poznatku autorů signifikantně méně senzitivní. Výsledky jsou v rámcové shodě s již publikovanými pracemi. Ve vyšetřovaném souboru nebyla zaznamenána žádná závažná komplikace vyšetření. Autoři sdělení chtějí ve svém výzkumu pokračovat a soubor významně rozšířit.

Klíčová slova: nádor pankreatu – chronická pankreatitida – endosonografie – aspirační biopsie - operace

Summary

In this paper authors assess an accuracy of preoperative diagnostic of pancreatic masses in patients with suspected pancreatic cancer, who are considered for surgery. According to this results the most reliable method in dia-gnostic and staging of pancreatic cancer is the endoscopic ultrasonography with guided fine-needle aspiration (sensitivity about 93%), other imaging methods (computer tomo-graphy, endoscopic retrograde cholangiopancreaticography) have significantly lower sensitivity. Author_s early results are in correlation with previously published data. There was no serious complication in the group of examined patients. Authors will continue their research and will enlarge the pa-tients group considerably.

Keywords: pancreatic cancer – chronic pancreatitis – endoscopic ultrasonography – fine-needle aspiration - surgery

Úvod

Karcinom pankreatu je onemocnění se stále se zvyšující incidencí, jeho celkové pětileté přežití je nižší než 1 % (1). Jeho etiologie, příčina rychlé progrese, časné generalizace a velmi špatné prognózy nejsou ještě zcela detailně objasněny. Průměrné přežití neléčených pacientů je jen několik měsíců od stanovení diagnózy. V literatuře je uváděno průměrné 5-leté přežití operovaných pacientů 3 %, nicméně po resekcích pankreatu, kde byly neinfiltrované okraje reseká-tu a byly negativní regionální lymfatické uzliny, se 5-leté přežití blíží 25 % (2). Ačkoliv vývoj nových chemoterapeu-tických režimů přináší jisté alespoň částečně optimistické výhledy, radikální úspěšná chirurgická léčba je stále jedinou terapeutickou modalitou zlepšující prognózu nemocného. Proto je nezbytné zlepšení časné diagnostiky a předoperač-ního stagingu.

Klasickými diagnostickými metodami bylo ultrasono-grafické vyšetření, vyšetření počítačovou tomografií (CT) a endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP). Později přibylo zobrazení pomocí nukleární magnetické rezonance (MRI) a pozitronové emisní tomografie (PET) a stanovení tumorových markerů (CA 19-9, CEA). Endosonografická ultrasonografie (EUS) se stala rutinní součástí diagnostiky ložiskových změn pankreatu zejména díky přesnosti lokálního stagingu a možnosti cíleného odběru patologické tkáně (fine needle aspiration – FNA). Dříve byl neoperační odběr tkáně možný jen při CT zaměřené biopsii, tato metoda má však velké riziko peritoneální diseminace tumoru a je zatížena poměrně vysokým procentem falešně negativních nálezů (kolem 20 %) (3). Stejně tak více než 30% falešnou negativitou nálezů je zatížena „brush“ cytologie odebraná při ERCP (4).

Žádná z uvedených metod zatím nebyla stanovena zlatým standardem v diagnostice karcinomu pankreatu a v diferenciální diagnostice ložiskových lézí pankreatu, zejména s ložiskovými změnami při chronické pankreatitidě. V literatuře jsou nejčastěji srovnávány 2 nejužívanější a nejsenzi-tivnější diagnostické metody – EUS a CT (v kontrastní, spi-rální variantě). Metaanalýza 4 rozsáhlých studií porovnávajících tyto metody (5) zjišťuje větší senzitivitu EUS nad CT (97 % vs. 73 %) v diagnostice karcinomu pankreatu, větší přesnost ve stanovení resektability (91 % vs. 83 %) a v detekci invaze do cévních struktur (91 % vs. 64 %). Avšak když jsou jednotlivé podstudie hodnoceny samostatně, 2 z nich zjišťují EUS být rovnocenné s CT (6,7) a 2 studie hodnotí EUS jako senzitivnější než CT (8,9). Senzitivita EUS se ještě zvýší při EUS cílené FNA – 85-90% senzitivi-ta, 90 – 95% specificita pro detekci tumorů, 88% senzitivi-ta pro detekci patologicky změněných mízních uzlin (10, 11). Rozdíly ve výtěžnosti jednotlivých vyšetření se extrémně zvýrazňují ve prospěch EUS s FNA u drobných tumorů pankreatu do velikosti 20 mm (12).

Lehce kontroverzní je otázka, kteří pacienti jsou k EUS -FNA jednoznačně indikováni a kteří mohou být směřováni k chirurgické intervenci bez tohoto vyšetření. Většina autorů se shoduje, že indikací je předchozími vyšetřeními ověřený neoperabilní nález k získání cytologie pro adjuvantní chemo- nebo radioterapii, dále vyloučení jiného typu nádoru než karcinomu (lymfom, neuroendokrinní nádor, me-tastáza) vyžadujícího odlišný terapeutický přístup, potvrzení pravděpodobné diagnózy karcinomu u pacientů nechtějí-cích absolvovat rozsáhlý chirurgický výkon bez jednoznačné histologicky ověřené povahy ložiska a dále verifikace benigního nálezu pravděpodobného z předchozích vyšetření (13).

Zvláštní roli má EUS a FNA v diferenciální diagnostice cystických expanzí pankreatu. Stanovením koncentrace jednotlivých tumorových markerů v aspirátu (CEA, CA 19-9) v kombinaci s cytologickým vyšetřením může s vysokou pravděpodobností predikovat biologickou povahu cystické léze (14).

Cílem naší práce bylo u pacientů s podezřením na ložiskový proces v oblasti pankreatu (solidní či cystický) z předchozích vyšetření (ERCP, CT, EUS), kteří jsou považováni na vhodné kandidáty operačního řešení, provést cílenou bi-opsii z oblasti suspektního ložiska pod endosonografickou kontrolou (EUS - FNA). U takto vyšetřených nemocných poté byla provedena chirurgická revize a histologické vyšetření resekátu, eventuálně u pacientů s neresekabilným nálezem peroperační biopsie. Výsledek biopsie pod EUS kontrolou byl srovnán s histologickým nálezem tkání odebraných při operaci. Naší snahou bylo prokázat vysokou senzi-tivitu a specificitu endosonografické cílené biopsie u ložiskového procesu pankreatu a v neposlední řadě ji porovnat s ostatními zobrazovacími metodami používanými v diagnostice karcinomu pankreatu a srovnat námi získaná data s ve světě publikovanými pracemi, stejně jako zhodnotit bezpečnost metody.

Metodika

Nemocní s patologickým ložiskem v hlavě pankreatu byli vyšetřeni předoperačně ERCP, CT, EUS ke stanovení sta-gingu a byla provedena cílená punkční biopsie pod EUS kontrolou. U solidních tumorů byla hodnocena cytologie z FNA odběru, u cystických pak cytologie a biochemie (CA 19-9, CEA) z aspirátu. Výsledek punkční biopsie byl později srovnán s histologickým nálezem v tkáních odebraných při operaci (resekát pankreatu u radikálně operabil-ních, excise či peroperační punkční biopsie u radikálně ne-resekovaných pacientů).

Vstupní (inclusion) a vyřazující (exclusion) kritéria našeho souboru jsou uvedena následně.

Vstupní kritéria Věk 18 -75 let

❏ Nemocní s patologickým ložiskem v oblasti pankreatu zjištěným při spirální computerové tomografii či radiální endoskopické ultrasonografii – podmínkou indikace k lineární endosonografii a odběru biopsie je pozitivní nález radiální endoskopické ultrasonografie.

U všech nemocných bude provedena endoskopická re-trográdní cholangiopankratografie (ERCP).

❏ Nemocní, kteří jsou po interní stránce schopni operačního zákroku v celkové anestezii a u kterých je předpoklad operability z hlediska rozsahu tumorózního procesu.

❏ Nemocní, kteří podepíší informovaný souhlas s cílenou biopsií pod EUS kontrolou a nemocní, kteří souhlasí s chirurgickým řešením svého onemocnění.

Vyřazovací kritéria

❏ Nemocní mladší 18 let, nemocní starší 75 let.

❏ Gravidní pacientky.

❏ Nemocní, kteří nesouhlasí s chirurgickým zákrokem či s provedením endosonografie s bioptickým odběrem, nebo nepodepsali informovaný souhlas.

❏ Inoperabilní nemocní - generalizace základního onemocnění, nemocní s onemocněním ve stadiu T4 v systému TNM klasifikace.

❏ Interně polymorbidní pacienti, kteří nejsou schopni operace.

Nemocní jsou zařazeni do grantového projektu IGA, jedná se o data z prvních asi 8 měsíců řešení výzkumu.

Náš soubor čítá 20 pacientů, z toho 8 mužů (40 %), 12 žen (60 %). Průměrný věk nemocných byl 54 let.

Staging byl prováděn podle AJCC (American Joint Comitee on Cancer), revize z roku 2002.

Vyšetření byla realizována v Endoskopickém centru Interní kliniky FN Motol za použití lineárního endosono-grafu Pentax FG-38UX, zobrazovací jednotky Hitachi EUB – 6500, punkční jehlou ECHOTIP Ultra kalibru 22 GA (Cook).

Všechna endoskopická vyšetření a odběry materiálu byly provedeny jedním endosonografistou, aspiráty byly hodnoceny 1 cytopatologem.

Tab. č. 1 – Senzitivita jednotlivých zobrazovacích metod u operovaných pacientů s možností získání definitivní histologie jako zlatého standardu

Metoda

Senzitivita

EUS + FNA

93 %

ERCP

(stenóza žlučových cest, patologický nález na d. pancreaticus, double duct sign)

78 %

CT

64 %

Obrázek 1 – FNA cystického tumoru pankreatu pod kontrolou lineárního endosonografu

Obrázek 2 - Adenokarcinom pankreatu – cytologický nález

Obrázek 3 – Adenokarcinom pankreatu – histologický nález z resekátu

Výsledky

V našem souboru byl solidní tumor zjištěn u 15 pacientů (75 %), cystický tumor pak u 5 (25 %) nemocných. Průměrná velikost bioptovaného tumoru byla 30.2 mm. Průměrně byly prováděny 2 biopsie při 1 sezení.

Pozitivní nález malignity z výsledku FNAB (cytologie, jednoznačná pozitivita Tu markerů u cystických nádorů) byl zachycen u 10 pacientů (50 %). Operovaných bylo 14 pacientů z našeho souboru (70 %). Neoperováno bylo 6 nemocných (30 %) – pro benigní nález nevyžadující operační řešení, následně zjištěnou generalizaci onemocnění, nebo pro neúnosnost k náročnému operačnímu výkonu zjištěnou bezprostředně před plánovaným výkonem (pacient k němu kontraindikován anesteziologem).

U operovaných pacientů byla shoda v histologické diagnóze mezi nálezem FNAB a resekátem nebo peroperačním histologickým nálezem u 13 ze 14 operantů (93 %).

Co se stagingu u karcinomů týče, bylo dle EUS nálezu 75 % ve stadiu T2, 25 % ve stadiu T3. Shoda T stagingu před operací dle EUS s operačním nálezem byla v 75 %. U 25 % nemocných se dle EUS jednalo o stadium T2, operačně pak zjištěn karcinom ve stadiu T3. U operovaných pacientů byla senzitivita v předo-peračním stanovení diagnózy nejvyšší u EUS s FNA (93 %), nižší pak u ERCP a CT – viz. tabulka č. 1.

V našem souboru nebyla zaznamenána žádná komplikace tohoto invazivního vyšetření.

Diskuze a závěr

Senzitivita EUS s FNA v diagnostice ložiskových procesů v pankreatu byla v našem souboru operovaných pacientů vysoká (93 %), signifikantně převyšovala senzitivitu ostatních předoperačních zobrazovacích metod. Poměrně vysoká byla i výtěžnost metody v lokálním stagingu (75 %), u 25 % nemocným bylo při operaci zjištěno vyšší stadium choroby. Získaná data jsou ve shodě se studiemi ze světové literatury a naznačují, že tato metoda se při stále plošnějším rozšíření pravděpodobně stane doporučovaným zlatým standardem v diagnostice ložiskových změn slinivky břišní. Pro získání reprezentativnějších dat bude soubor v dalším období řešení grantového projektu ještě podstatně rozšířen.

Práce byla řešena s podporou grantu IGA 1A/8611-3.

Literatura

1  - Santo E: Pancreatic cancer imaging: Which method? JOP 2004, 5: 253 - 7

2 - Stephens J et al: Surgical morbidity, mortality and long term survival in patients with pancreatic cancer following pancreaticoduodenectomy. Am J Surg, 1997, 174: 600 - 4

3 - Bret PM et al: Percutaneus fine-needle aspiratin bipsy of pancreas. Diagn Cytopathol, 1986, 2: 221 - 7

4  - Lee JG et al: Tissue sampling at ERCP in suspected pancreatic cancer. Gastrointest Endo Clin N Am, 1998, 8: 221 - 35

5 - Hunt GC et al: Assessment of EUS for diagnosing, sta-ging and determining resectability of pancreatic cancer: a review. Gastrointest Endosc, 2002, 55: 232 - 7

6 - Legmann et al: Pancreatic tumors: Comparison of dual phase helical CT and endoscopic sonography. AJR, 1998, 170: 1315 - 22

7 - Midwinter MJ et al: Correlation between spiral CT, EUS and findings at operation in pancreatic and ampullary tu-mors. Br J Surg., 1999, 86: 189 - 93

8 - Mertz HR et al: EUS, PET and CT scanning for evalua-tion of pancreatic carcinoma. Gastrointest Endosc, 2000, 52: 367 - 71

9 - Harewood GC et al: Endosonography-guided FNAB in the evaluation of pancreatic masses. Am J Gastroenterol, 2002, 97: 1386 - 91

10 - Chang KJ et al: The clinical utility of EUS guided FNA in the diagnosis and staging of pancreatic carcinoma. Gastrointest Endosc, 1997, 45: 387 - 93

11 - Levy MJ et al: Chronic pancreatitis: Focal pancreatitis or cancer? Is there a role for FNA/biopsy? Autoimune panc-reatitis. Endoscopy, 2006, 38: S30 - 35

12 - Maguchi et al: Small pancreatic lesions: Is there need for EUS - FNA preoperatively? What to do with incidental lesions? Endoscopy, 2006, 38, S1: 50 - 53

13 - Wallace MB et al: EUS and FNA for pancreatic cancer Digestive Endoscopy, 2004, 16, S2: 193 - 6

14 - Brugge WR et al: Cystic pancreatic lesions: Can we diagnose them accurately what to look for? FNA marker, mo-lecular analysis resection, surveillance, or endoscopic treat-ment? Endoscopy, 2006, 38, S1: 40 – 47.

Adresa pro korespondenci:
Doc. MUDr. Radan Keil CSc.
Interní klinika FN Motol
V Úvalu 84,
150 00 Praha 5