Současné postavení port-katétru a. hepatica v léčbě jaterních metastáz KR - Ca

Pantoflíček J, Ryska M, Bělina F, Kučera M, Langer D, Strnad R, Pantoflíček T

Chirurgická klinika 2.LF UK a ÚVN Praha Přednosta: Prof. MUDr. Miroslav Ryska CSc.

Souhrn

Úvod: Resekce metastatických ložisek Kr-Ca je jediná racionální alternativa léčby jaterních metastáz. Jsou navrženy doporučené postupy pro léčbu jaterních metastáz kolorektální-ho karcinomu dle různých stadií postižení. Stálým problémem však zůstává skupina nemocných, kteří se nemohou podrobit resekční léčbě, intraarteriální chemoterapie je jedním z terapeutických postupů tzv. multimodální léčby, která může těmto pacientům za určitých okolností prodloužit délku života.

Metody: V letech 1998 - 2006 jsme na našem oddělení indikovali k implantaci intraarteriálního portu do a. hepatika celkem 71 pacientů s jaterními metastázami KR - Ca. Celý soubor lze rozdělit do 3 skupin podle indikací k paliativní léčbě, multimodální léčbě a doplňující léčbě resekcí. Součástí peroperačního vyšetření byl odhad metastatického postižení jater, které pak bylo vodítkem pro další operační taktiku.

Výsledky: Celkem jsme ve skupině 195 pacientů provedli 71 implantací portkatétru a. hepatica. U 23 pacientů jako monoterapii, při postižení obou jaterních laloků, při vyloučení ablační a resekční léčby. U 22 pacientů jako součást multimodální léčby jako doplněk ablačních metod a R1 resekcí. U 26 pacientů s R0 resekcemi jako prevenci tvorby mikrometastáz. V dalším průběhu jsme sledovali funkčnost portu a komplikace spojené s HAIC.

Závěr: Portkatétr a HAIC mají své místo v multimodál-ním konceptu léčby jaterních metastáz KR - Ca, existují však přísné indikace, touto metodou by se měla zabývat pracoviště schopná po chirurgické a onkologické stránce zajistit technické problémy při implantaci a vlastním průběhu HAIC, včetně toxických komplikací.

Klíčová slova: Jaterní metastázy - KR-Ca - HAIC

Úvod

Česká republika je na prvním místě světových statistik incidence kolorektálního karcinomu v populaci. Játra jsou nejčastějším místem metastazování kolorektálních tumorů, kdy přítomnost jaterních metastáz primárního tumoru většinou charakterizuje pokročilost onemocnění a určuje tak další průběh léčby a budoucnost pacienta. Více jak u 60 % nemocných se manifestují dříve nebo později jaterní metastá-zy a pouze l/4 všech nemocných jaterními metastázami je vhodná k chirurgické resekci metastatických ložisek, zbývající 3/4 nemocných mají takové postižení jaterního paren-chymu, které vylučuje možnosti resekční léčby.

Hypotéza regionální chemoterapie vychází ze 3 principů (1): a) Většina metastatických buněk cestuje do jater portální cestou a po zachycení v játrech začíná jejich růst.

b) Po zachycení v játrech a růstu metastatických ložisek do velikosti několika mm je z počátku krevní zásobení zajištěno z portálního systému a později při růstu dochází při jejich vaskularizaci k převaze arteriálního zásobení. Je tedy poměr zásobení u jaterních metastáz obrácený ve prospěch arteriálního. c) Snahu docílit co nejvyšší koncentraci chemoterapeutika v cílovém orgánu při co nejmenší celkové toxicitě lze vyjádřit tzv. Ensmingerovou rovnicí (2,4):

R = 1 + C /Qx (1-E)

kde: C – celotělová clearence,
Q – průtok krve hepatické artérie, E – extrakční koeficient

Ideální chemoterapeutikum má vysoký extrakční koeficient, při vysoké místní clearenca a chemosensitivitě (4). (tab. 1)

Tabulka 1 - Extrakční koeficienty chemoterapeutik

Preparát

Koncentrace reg./celk.

Extrakce v %

Fluxuridine (FUDR)

400

95-99%

5-Fluorouracil

10-100

50-80%

Adriamycin

2

20-60%

Mitomycin C

4-6

15-20%

Cisplatina

5

10-20%

Duxorubicin

2

20-30%

Při HAIC (hepatic artery intravenous chemotherapy) se cestou implantovaného portkatétru zavedeného do hepatic-ké tepny snažíme podávat v určitých režimech chemoterapeutikum, většinou 5-FU, kdy při poměrně malé celkové dávce dokážeme lokálně působit vysokou koncentrací chemoterapeutika v játrech.

Metodika

V letech 1998 - 2003 jsme na Klinice transplantační chirurgie IKEM a letech 2004 - 2006 na Chirurgické klinice 2.LF UK a ÚVN Praha 225 operovali nemocných s jaterními metastázami. Z tohoto počtu se u 195 nemocných jednalo o jaterní metastázy KR - Ca (tab. č.2).

Tabulka 2 - Charakteristika souboru

Soubor

celkem

průměrný věk

muži

průměrný věk

ženy

průměrný věk

všechny

225

59,8

133

60,1

92

58,4

KR - Ca

195

61,1

117

61,9

78

59,7

NCR

30

53,8

16

52,5

14

54,6

Většina nemocných byla již před operací indikována do jednotlivých modalit chirurgické léčby. Všichni nemocní byli předoperačně vyšetřeni, byl jim proveden RTG plic, kolonoskopie, ultrasonografie a CT vyšetření jater, biochemické vyšetření, a byly tak vyloučeny vzdálené mimojaterní metastázy. Při peroperační ultrasonografii jsme zjistili rozsah onemocnění a stanovili vhodnou taktiku chirurgické léčby dle pokročilosti onemocnění, případně kombinaci několika metod. Pro zavedení HAIC jsme se v průběhu stanovení dalšího postupu rozhodli u celkem 71 nemocných, kterým jsme implantovali portkatétr do hepatické artérie na základě jednotného operačního postupu a po splnění kriterií pro regionální chemoterapii (2 ,4 ,5 ).

Předoperačně a) Ověření anatomického arteriálního zásobení jater AG, případně CT - AG vyšetřením tak, aby bylo možné zajistit jaterní perfuzi.

b) Nepřítomnost mimojaterního onemocnění (lokální reci-diva, metastázy jiných orgánů). c) Souhlasu pacienta s implantací portkatétru a seznámení jej se způsobem léčby HAIC.

d) Zajištění spolupráce s onkologickým pracovištěm.

Peroperačně a) Ultrasonografie peroperační s odhadem % postižení ja-terního parenchymu, odběr uzlin z hepatoduodenálního ligamenta.

b) Cholecystektomie k prevenci pooperační chemické cho-lecystitidy. c) Zavedení katétru do vlastní hepatické artérie cestou gast-roduodenální artérie při ligaci aberantního arteriálního zásobení.

d) Ověření jaterní perfuze pooperačně propláchnutím systému portu kontrastní látkou nebo radiofarmakem - scinti-graficky.

Výsledky

Celkem bylo operováno 195 pacientů, kterým bylo provedeno 211 operací, někteří byli operováni 2 i vícekrát. U 47 pacientů jsme museli od plánovaného operačního postupu ustoupit, protože onemocnění bylo příliš pokročilé, nebo byly metastázy v takové lokalizaci, že nebylo možné plánovaný zákrok uskutečnit. U 95 pacientů jsme provedli resekci jater, kdy u 29 jsme provedli hepatektomii, u 23 seg-mentektomii a bisegmentektomii a u 43 pacientů neanato-mickou resekci. U 32 pacientů jsme provedli tzv. ablační terapii metastáz, nejčastěji RFA (28x) ( tab. č. 3).

Tabulka 3 - Modality chirurgické léčby metastáz KR - Ca

Multimodální chirurgické metody

Pacienti

195

%

Operací celkem

211

100

Resekce

95

45 (100 %)

Hepatektomie( pravá-levá)

29

14 (30 %)

Segmentektomie

23

11 (25 %)

Neanatomické resekce

43

20 (45 %)

Ablační metody

32

16

Explorace

47

22

Portkatétr pro HAIC

71

33

Modality zavedení portu pro HAIC

Portkatétr celkem

71

100 %

Portkatétr jako monoterapie

23

32 %

Portkatétr + ablační metody

22

31 %

a paliativní resekce (R1)

Portkatétr při resekci R0

26

37 %

U 26 resekovaných pacientů R0 jsme tento výkon doplnili zavedením portkatétru do hepatické artérie k terapii tzv. okultních nebo mikrometastáz v jaterním parenchymu. U některých pacientů (22) jsme současně s RFA implantovali portkatétr jako další modalitu léčby, kterou pokládáme za paliativní. Jako monoterapie byl portkatétr implantován celkem u 23 pacientů, kdy postižení obou jaterních laloků, mnohočetnost ložisek znemožňovaly použití jiných metod (resekce, RFA) (tab.č.4).

Tabulka 4 - Charakteristika metastatického postižení v souboru HAIC (n = 71)

Synchronní metastáza

19 (27 %)

Interval metachronní

17,2 měsíce

Metachronní metastáza

52 (73 %)

Doba dg. - operace

7 měsíců

Do 25 %

67 (94 %)

Postižení 1 laloku

30 (42 %)

Do 50 %

4 ( 6 %)

Postižení obou laloků

41 (58 %)

V celém souboru 71 nemocných s implantovaným port-katétrem jsme zaznamenali v časném pooperačním průběhu hematom v oblasti komůrky portu u 3 pacientů, 6x infekci operační rány a 2x technické komplikace. Z pozdních komplikací jsme pozorovali 12x trombózu katétru portu a 4x infekci v oblasti komůrky portu jako komplikaci chemoterapie, 3x technické komplikace (tab. č. 5, 6).

Tabulka 5 - Komplikace v souboru HAIC

Časné komplikace

11

Hematom portu

3

(15 %)

Infekce operační rány

6

Technické komplikace

2

Pozdní komplikace

23

Trombóza katétru portu

12

(32 %)

Infekce komůrky portu

4

Technické komplikace

3

Katétrová sepse

2

Dekubitus portu

2

Tabulka 6 - Řešení komplikací systému portkatétru

Trombóza portu 12

Trombolýza

- Zprůchodnění vodičem

-  Neúspěšné

5 2 5

Katétrová sepse 2

Odstranění systému

2

Infekce komůrky portu 4

Odstranění komůrky

4

Technické komplikace 3

Herniace membrány 1 - výměna Rozpojení systému

2

Dekubitus portu 2

Odstranění komůrky

2

Nejčastější komplikací byla trombóza portu (12x), kterou jsme se snažili řešit zprůchodněním katétru trombolýzou (5x), případně mechanicky vodičem (2x), neúspěšně (5x) vzhledem k dlouhému časovému odstupu od uzávěru. Katétrovou sepsi (2x) jsme u jednoho nemocného řešili odstraněním systému, u druhého pacienta došlo v pooperač-ním období ke krvácení s pahýlu z gastroduodenální arterie, které bylo nutné řešit opakovanými reoperacemi a rtg intervencí. Technické komplikace v souvislosti s rozpojením systému nebo herniací membrány jsme řešili výměnou komůrky, případně úpravou katétru. Infekce a dekubitus komůrky (6x) jsme řešili jejím odstraněním. Pouze u 8 pacientů jsme opravou systému umožnili pokračovat v HAIC.

Diskuze

Vlastní princip regionální chemoterapie byl stanoven v 50. - 60. letech, kdy byla vyvinuta nová chemoterapeutika a implantabilní rezervoáry a vznikly tak základy ke klinické aplikaci této metody (2,4,5). V zásadě se používají 2 systémy jako přístup do hepatické artérie. Jednak je to klasický portkatétr, kdy na katétr zavedený do hepatické arterie se připojuje podkožní rezervoár (komůrka), tzv. port. Nebo se též používá jako rezervoár implantabilní pumpa, s obsahem až 50 ml. Výhodou tohoto systému je, že nemusíme při každé aplikaci vnikat do rezervoáru a snížíme tak počet manipulací, které jsou hlavní příčinou komplikací systému: trombózy, infekce a hematomy (6,11). V Evropských zemích se spíše používají porty pro jejich nízkou cenu a snadnost zavedení. V našem souboru jsme zaváděli systémy portkatétru obvyklé na našem trhu, povětšinou od fy. Braun.

Limitující pro zavedení arteriální chemoterapie může být odchylka od standardního tepenného zásobení jater, které tak znemožňuje rovnoměrnou perfuzi obou jaterních laloků. Anatomické variace bývají velmi časté a standardní větvení truncus coeliacus se popisuje asi u 60 % nemocných. Je proto nutné před každým zaváděním regionální chemoterapie provést arteriogram tepenného zásobení jater a stanovit tak případné odchylky od standardního větvení (11). Nezabývali jsme se analýzou arteriálního zásobení pacientů v souboru, museli jsme však několik pacientů, původně indikovaných k zavedení portkatétru, vyřadit pro aberantní arterální zásobení.

Nejvhodnější preparát pro HAIC je 5-Fluorouracil, kdy při intrarteriálním podávání můžeme docílit až 100x vyšší koncentraci oproti intravenóznímu celkovému podávání. FUDR není v České republice registrován, jeho výhodou je ještě vyšší extrakční koeficient než u 5-FU a poměrně malé množství dostačující k dosažení terapeutické hladiny. Proto je zejména vhodný pro implantabilní pumpy (4).

HAIC je zpravidla podávána současně se systémovou chemoterapii a to v režimech opakovaných každé 3 - 4 týdny po dobu 5 dnů. Existuje v zásadě několik režimů a kombinací cytostatik, kdy nejčastěji používaná jsou 5-Fluorouracil s Leukovorinem, Floxuridine, výjimečně Mitomycin a Adriamycin. Irinotecan a Oxaliplatina jsou používány při doplňující systémové terapii. Naši pacienti pocházeli z mnoha pracovišť a nemáme přesný přehled o režimech chemoterapie, kterou dostávali. Dle písemných zpráv je zřejmé, že většina dostávala 5-FUC s Leukovorinem v 5Ti denním režimu (4 ,5 ).

Komplikace portkatétru jsou jednak technické, které jsou spojené s manipulací: infekční, trombotické a ostatní. Dále pozorujeme komplikace spojené s toxickým působením chemoterapeutika: ulcerace duodenální, sklerozující cholangiti-da a enteritidy. Časné komplikace spojené se zavedením portkatétru a s jeho manipulací nebývají časté a jsou přímo závislé na zkušenosti chirurga a ošetřujícího personálu. Je přímá souvislost mezi procentem časných okluzí a trombóz hepatické arterie a velikostí a průměrem tepny. Četnost trom-botických komplikací v prvních 6 měsících je více jak 50% (11). Procento těchto komplikací se snižuje s frekvencí zavádění. Doporučuje se, aby s vlastním zaváděním a manipulací se systémem se zabýval omezený počet zkušených pracovníků. V našem souboru to bylo 5 chirurgů. Vedlejší systémové účinky HAIC jako nausea, enteritidy nebo dřeňový útlum nebývají příliš časté. Častější jsou lokální komplikace, kdy perfuze chemoterapeutika v sousedních orgánech může způsobit biliární sklerózu a duodenální ulcerace. V tomto případě se doporučuje aplikovat do portu metylénovou modř a sledovat v duodenoskopu její přítomnost.

V našem souboru jsme se nezabývali sledováním četnosti a charakteru lokálních a systémových komplikací vyplývajících s působení chemoterapeutik. Sběr těchto dat by byl velmi obtížný a to vzhledem k různorodosti ambulantních a lůžkových onkologických pracovišť, která následnou HAIC podávala. V zahraniční literatuře jsou tyto komplikace uváděné poměrně často a jsou přímo úměrné dávkám chemoterapeutik a razantnosti lokální a celkové chemoterapie (tab. č. 7).

Tabulka 7 - Nejčastěji uváděné lokální komplikace v % (3)

Ikterus

Sklerozující cholangoitida

Gastritis

Ulcerace

Kemeny (1984)

22

5

29

29

Kemeny (1986)

-

19

17

6

Rougier

(1987)

-

25

19

31

Safi (1989)

15

25

21

18

Audisio (1998)

13 - 78

0 - 29

17 - 56

4 - 40

Tabulka 8 - Randomizované studie hodnotící efekt HAIC a systémové chemoterapie u neresekovaných jaterních metastáz (5)

Odpověď na léčbu (%) Průměrná délka života (%)

Studie

Počet pacientů

HAIC

Systémová chemoterapie

HAIC

Systémová chemoterapie

MSKCC 1987

99

50

20

17

12

NCOG 1989

138

42

10

16,5

15,8

NCI 1987

64

62

17

17

12

Fr. studie 1992

163

44

9

15

11

NCCTG 1990

74

48

12

12,6

10,5

Anglická 1994

100

49

10

13,5

7,5

Německá 2000

167

45

20

18,7

17,6

MRC/EORTC 2003

290

22

19

14,7

14,8

CALGB

135

48

25

22,7

19,8

Samostatným problémem zůstává efektivita léčby HAIC, ať již je indikována jako monoterapie u neresekovatelných metastáz, kdy se v podstatě jedná o paliativní léčbu prodlužující život nemocného, nebo jako adjuvantní léčba u pacientů, kdy slouží jako doplněk resekční léčby (5, 8, 9,10). Studie, které by jednoznačně prokázaly významné prodloužení délky života u pacientů s neresekovanými metastázami, jak je uvedeno v tab.č.7 s výjimkou studií prováděných koncem 80. a počátkem 90. let, neexistují (tab. č 8).

Adjuvantní chemoterapie po resekcích je pokládána za racionální terapii, s tím že má ovlivnit okultní a mikrome-tastázy ve zbývajícím jaterním parenchymu. Na celkem 3 studiích adjuvantní HAI terapie u pacientů s resekovaný-mi jaterními metastázami byl prokázán efekt této terapie, zejména signifikantní prodloužení doby rekurence onemocnění ve studii MKSCC (p = 0,03) a Intergroup (p = 0,04). Vliv na celkové prodloužení doby přežití však nebyl tak zřejmý (5,8,9,10). Tyto studie však byly prováděny se systémovou terapií 5-FUC. V současné době probíhají kombinované randomizované studie HAIC se systémovou terapií s Oxaliplatinou nebo Irinotekanem s prodlouženou dobou přežívání. Zdá se, že je nezbytné současně s HAIC podávat systémovou chemoterapii, protože tak můžeme potlačit případný vznik mimojaterních metastáz (tab. č 9).

Tabulka 9 - Randomizované studie hodnotící efekt HAI u R0 resekcí jaterních metastáz (5)

MKSCC (1999)        Intergroup (2002) Lorenz (1998)

Odpověď na léčbu (%)

Průměrná délka života (%)

Studie

Počet pacientů

HAIC

Systémová chemoterapie

HAIC

Systémová chemoterapie

MSKCC 1987

99

50

20

17

12

NCOG 1989

138

42

10

16,5

15,8

NCI 1987

64

62

17

17

12

Fr. studie 1992

163

44

9

15

11

NCCTG 1990

74

48

12

12,6

10,5

Anglická 1994

100

49

10

13,5

7,5

Německá 2000

167

45

20

18,7

17,6

MRC/EORTC 2003

290

22

19

14,7

14,8

CALGB

135

48

25

22,7

19,8

TTP - doba do progrese onemocnění, OS - doba přežití

V několika publikacích se uvádí rozvaha nad ekonomickou analýzou HAIC. Byla porovnána cena této léčby na různých pracovištích (Francie, USA), kdy tato kalkulace obsahovala zavedení portu nebo pumpy, jednotlivé chemoterapeutické cykly a řešení případných komplikací (7). Měřítko efektivity je délka přežívání a odpověď na léčbu. Cena vlastní terapie na několika pracovištích se pohybovala od 19 až 25 000 USD. Při započítání benefitu 1-ročního přežití je cena této terapie propočítána na 73 - 75 000 USD. Jedná se o stejnou cenu propočítanou pro 1 roční léčbu dialyzovaného pacienta.

Závěr

HAIC se používá v klinické praxi více jak 40 let. Zlepšení chirurgických technik, vývoj implantabilních rezervoárů, portů a pump, které umožnilo snížit technické komplikace při této léčbě, přispělo ke zlepšení výsledků v této léčbě. Rozvoj chemoterapeutických režimů a modalit léčby umožnil prodloužit významně délku přežívání pacientů léčených HAIC. Jestliže stále zůstává otázkou efektivita HAIC u pacientů s neresekovanými jaterními metastázami, je jednoznačně prokázán efekt adjuvantní HAIC u pacientů s resekovanými jaterními metastázami. Pracoviště, která se tímto způsobem léčby zabývají, musí být schopna řešit všechny problémy při implantaci a vlastním průběhu HAIC, včetně technických a toxických komplikací.

Literatura

1   - Garden OJ, Geraghty JG, Nagorney DM: Liver Metastases, biology, diagnostic and treatment. Springer Verlag, 1998

2 - Geoghegan JG, Scheele J: Treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg, 1999, 86: 158 – 169

3 - Kemeny N, Fata F: Arterial, portal, or systemic chemot-herapy for patients with hepatic metastases of colorectal carcinoma, Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, 1999, 1, 39 – 49

4  - Rougier P, Lasser E, Élias D: Bases Rationnelles et Résultats de la Chimiothérapie Intra-Artérielle Hépatique. Ann Chir, 1988, 42: 639 – 646

5  - Cohen A, Kemeny N: An Update on Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Colorectal Cancer. The Oncologist 2003, 8: 553 – 566

6 - Young CH, Gold JR: The Timing and Sequence of Multile Device related Complications in Patients with Indwelling Subcutaneous Ports. Am J Surg, 1997, 174: 417 – 421

7  - Zaleski-Durand I, Rougier P, Kemeny M, Piedbois P: Economic Implication of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Treatment of Nonresectable Colorectal Livar Metastases. J Nat Cancer Institute, 1997, 89

8  - Kemeny N, Huang Z, Cohen A: Hepatic Arterial Infusion of Chemotherapy after Resection of Hepatic Metastases from Colorectal Metastases. N England J Med, 1999, 341: 2039 - 48

9 - Lorenz M, Muller M: Randomized, Multicenter Trial of FU+L HAIC versus FUDR HAIC in Patients with Nonresectable Liver Metastases From Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol, 2000, 18: 243 – 254

10 - Kemeny M, Adak S: Combined – Modality Treatment for resectable Metastatic Colorectal Carcinoma to the Liver: Surgical Resection with Continuous Infusion of Chemotherapy. J Clin Oncol, 2002, 6: 1499 - 1505

11  - Hamada A, Yamakado K: Repeated Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy using Implanted Port Systém -Significant Factors Influencing early Hepatic Arterial Occlusion. Oncology Reports, 2003, 10: 1821 – 1827.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Jaroslav Pantoflíček PhD.
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha
U Vojenské nemocnice 1200
160 00 Praha 6
E-mail: jaroslav.pantoflicek@uvn.cz