ročník 13,2005 č.2
Loket 2005

Dispensární programy vysokorizikových skupin kolorektálního karcinomu (KR - CA)

Frič P, Zavoral M.

Interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Ústřední vojenské nemocnice,
Subkatedra gastroenterologie IPVZ, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Miroslav Zavoral, PhD.

Souhrn

Dispenzární programy se užívají u vysokorizikových skupin KR-Ca. K nim patří osoby s rodinnou anamnézou KR-Ca nebo adenomu, familární adenomovou polypózou, hereditárním nepolypózním KR-Ca (Lynchův syndrom I a II), jedinci s osobní anamnézou adenomu nebo KR-Ca a osoby s dlouhotrvajícím idiopatickým střevním zánětem. Používané metody zahrnují genetické poradenství, genetické testování a klinické sledování, jehož hlavní součástí je opakované endoskopické vyšetření kolorekta. Cílem těchto programů je detekce vrozených mutací u fenotypických jedinců a bezpříznakových nosičů téže mutace u příbuzných, včasná detekce metachronních adenomů a karcinomů a jejich terapie. Dispenzární programy představují výrazně interdisciplinární téma a úzká spolupráce odborníků a organizací různého zaměření při jejich tvorbě je nezbytným předpokladem k podpoře a přijetí v praxi. Návrh předložených programů je založen na předchozí české směrnici z roku 1999 a dvou směrnic Americké gastroenterologické asociace z let 1997 a 2003.
Klíčová slova: kolorektální karcinom - dispenzární programy - genetické poradenství - genetické testování - endoskopie kolorekta

Summary

Frič P, Zavoral M: Surveillance programs of high-risk groups of colorectal cancer (CRC) Surveillance programs of high-risk groups of CRC are applied in subjects with family history of CRC or adenomatous polyp, familial adenomatous polyposis, hereditary nonpolyposis CRC (Lynch syndrome I and II), in individuals with personal history of adenomatous polyp or CRC as well as in people with long-standing inflammatory bowel disease. The methods comprise genetic counseling, genetic testing and clinical follow-up with repeated endoscopy of the large bowel as its principal method. The outcomes of these programs include detection of genetic mutations in phenotypic individuals and symptom-free carriers of their relatives, early detection of metachronic colorectal adenomas and cancers as well as considerations of treatment. Surveillance programs represent a distinct multidisciplinary topic and their preparation requires close cooperation of various professionals and organizations to receive their comments and support for acceptance of the programs. The draft of surveillance programs presented in this paper is based on earlier Czech guidelines published in 1999 as well as on guidelines of the American Gastroenterological Association from the years 1997 and 2003.
Key words: colorectal cancer - surveillance programs - genetic counseling - genetic testing - large bowel endoscopy

Úvod

Dispenzární programy KR-Ca se používají u vysokorizikových skupin tohoto onemocnění, tj. osob s rodinnou anamnézou KR-Ca nebo adenomu, familiární adenomové polypózy, hereditárního nepolypózního KR-Ca (Lynchův syndrom I a II), jedinců s osobní anamnézou adenomu nebo KR-Ca a u osob s dlouhotrvajícím idiopatickým střevním zánětem. KR-CA těchto jedinců činí přibližně 20 % celkového počtu a náplň dispenzárních programů se liší podle stupně rizika.
V tomto sdělení předkládáme návrh dispenzárních programů vysokorizikových skupin KR-Ca vycházející z českého doporučení publikovaného v roce 1999 (1) a dvou verzí těchto programů publikovaných Americkou gastroenterologickou asociací v roce 1997 a 2003 (2,3). Dále uvádíme pracovní metodiku, kterou považujeme při tvorbě těchto programů za vhodnou.

Dispenzární programy KR-Ca

KR-Ca nebo adenom v rodinné anamnéze Tato skupina je významná svou četností a dispenzární opatření doznala značné změny.
Dosavadní dispenzární program doporučoval pro všechny osoby této skupiny stejný postup: zahájit dispenzární program úvodním testem na okultní krvácení ve stolici od 40 let věku, podobně jako se provádí screening u osob s nízkým rizikem, ale začátek programu je posunut o 10 let níže. Zařazení do dispenzárního programu bylo zvlášť zdůrazňováno u jedinců, v jejichž rodinách se vyskytl KR-CA ve věku nižším než 55 let nebo adenom pod 60 let věku (4). Relativní riziko KR-CA nebo adenomu v rodinné anamnéze se však liší v závislosti na příbuzenském stupni téměř třikrát (1.5-4.2).
Novelizované dispenzární programy k této skutečnosti plně přihlížejí:
Při postižení jednoho příbuzného 1.stupně (rodiče, sourozenci, děti) KR-Ca nebo adenomovými polypy ve věku pod 60 let nebo dvou příbuzných 1.stupně jakéhokoliv věku: kolonoskopie v 5-letém intervalu od 40 let věku nebo od věku o 10 let nižšího, v němž byla stanovena diagnóza nejčasnějšího KR-Ca v rodině.
Při postižení jednoho příbuzného 1. stupně KR-Ca nebo adenomem ve věku 60 let a vyšším nebo dvou příbuzných 2. stupně (prarodiče, strýcové a tety) KR-Ca: program průměrného rizika od 40 let věku.
Při postižení jednoho příbuzného 2. stupně nebo jakéhokoliv počtu příbuzných 3. stupně (praprarodiče, bratranci a sestřenice): program jako u osob s průměrným rizikem.

Familiární adenomová polypóza (FAP)
FAP je hereditární autosomně dominantní onemocnění způsobené mutacemi genu adenomové polypózy (APC gen). V současnosti se rozeznává klasická a atenuovaná (larvovaná) forma FAP. Při klasické FAP je přítomno více než 100 polypů. Jejich exprese začíná v rektosigmoideu mezi 10.-16. rokem věku a odtud se šíří postižení do vyšších oddílů tračníku. Maligní zvrat v jednom nebo více polypech je pravidlem a dochází k němu nejčastěji ve 4. deceniu. Atenuovaná forma FAP (AFAP) se vyznačuje nižším počtem polypů (20-100), které se vyskytují převážně v pravé části tračníku a k malignímu zvratu dochází později než u klasické FAP.
Dispenzární program
Úvodní a nezbytnou metodou dispenzarizace je genetická konzultace nemocných nebo rodičů dětí.
U osob s fenotypem klasické FAP (tzv. index case) se doporučuje genetické testování a stejně se postupuje u příbuzných 1. stupně do 40 let věku k detekci nosičů téže mutace. Rodiny s AFAP se testují podobně, ale věkovou hranici příbuzných 1. stupně k detekci nosičů se doporučuje zvýšit. Negativní výsledek genetického testování nevylučuje přítomnost nové mutace. Pozitivní test může mít na vyšetřovanou osobu psychologický účinek a může vést k její diskriminaci. Proto se doporučuje odložit u dětí testování do věku 10 let. Identická mutace u příbuzných 1. stupně se zjistí asi v 80 % (5).
Endoskopická dispenzarizace se provádí u nosičů mutace, osob s neurčitým výsledkem testu a rizikových jedinců, kteří nebyli testováni. U jedinců z rodin s klasickou formou FAP se provádí od 10-12 let věku v ročním intervalu sigmoidoskopie, která je pro většinu těchto jedinců dostatečná. AFAP vyžaduje kolonoskopii od konce 2. nebo začátku 3. decenia a zahájení endoskopické dispenzarizace upřesňujeme podle exprese polypů věku u postižených členů rodin.

Hereditární nepolypózní KR-Ca (HNPCC, Lynchův syndrom I a II)
Tato forma hereditárního KR-Ca je způsobena vrozenými mutacemi tzv. mismatch repair genů (MMR geny), které opravují chyby vzniklé při replikaci jednotlivých úseků DNA molekuly (mikrosatelitní instabilita, MSI). Je známa řada takto postižených genů, ale 90% KR-Ca při HNPCC je způsobena mutacemi v genech hMLH1 a hMSH2 (6).
Klinická kritéria HNPCC označovaná jako Amsterdamská kritéria II zahrnují tyto požadavky (7):
Nejméně tři příbuzní jsou postiženi karcinomem vyskytujícím se při HNPCC (KR-Ca, karcinom endometria, tenkého střeva, močovodu nebo ledvinové pánvičky).
Jeden nemocný je příbuzným 1. stupně dvou jiných nemocných.
Karcinom postihuje dvě nebo více následujících generací.
KR-Ca byl diagnostikován ve věku pod 50 let u jednoho nebo více postižených příbuzných.
FAP je vyloučena ve všech případech.
Původní Amsterdamská kritéria I byla příliš restriktivní a falešně vylučovala postižené jedince z rodin s malým počtem členů.
Genetické testování: Toto se doporučuje u příbuzných
1. stupně osob se známou mutací MMR genu a dále při neznalosti vrozené mutace v rodině, pokud je splněno některé z prvních tří tzv. Bethesdských kritérií (8). K nim patří:
B1 - Jedinci s karcinomem v rodinách, které splňují Amsterdamská kritéria II.
B2 - Jedinci s dvěma karcinomy sdružujícími se s HNPCC včetně synchronního a metachronního KR-Ca nebo karcinomu jiného orgánu.
B3 - Jedinci s KR-Ca a příbuzným 1.stupně s KR-Ca nebo s HNPCC - asociovaným karcinomem nebo kolorektálním adenomem. Jeden KR-Ca byl diagnostikován ve věku pod 45 let a adenom ve věku pod 40 let.
Testování stanoví mutaci způsobující HNPCC u 50-70% rodin splňujících Amsterdamská kritéria II. Při znalosti mutace u výchozího nemocného (index case) je možno prokázat její přítomnost nebo chybění u příbuzných s vysokou přesností. Doporučuje se dispenzarizovat rodiny splňující Amsterdamská kritéria jako HNPCC i při negativním výsledku genetického testování, protože nelze vyloučit dosud neidentifikovanou mutaci.
Endoskopický program: Kolonoskopie v 1-2letém intervalu od 20-25 let věku nebo od věku o 10 let nižšího, než je nejmladší nemocný s KR-Ca v rodině, se doporučuje u osob s klinickou nebo genetickou diagnózou HNPCC a u osob podezřelých z této formy hereditárního KR-Ca. Průměrný věk nemocných s KR-Ca při HNPCC je 45 roků a karcinomy ve věku nižším než 25 let jsou mimořádně vzácné. Cílem endoskopického programu je časná diagnostika KR-Ca, detekce a odstranění adenomových polypů.

Adenomový polyp v osobní anamnéze
Tato skupina probandů je velmi početná a její dispenzarizace v praxi se provádí velmi nejednotně. Endoskopické kontroly jsou často doporučovány v intervalech příliš krátkých, ale někdy je tomu naopak. Národní studie provedená v 90. letech v USA (9,10) a podporovaná pozdější prací (11) prokázaly velký význam kolonoskopické polypektomie a následné dispenzarizace těchto nemocných pro snížení incidence KR-Ca. Riziko polypektomovaných jedinců závisí na nálezu zjištěném při úvodní kolonoskopii, tj. na počtu, velikosti, makroskopickém vzhledu, histologickém typu a stupni dysplazie jednoho či více adenomů. Tyto údaje ovlivňují dispenzární program:
Kolonoskopická kontrola za 3 roky se doporučuje u nemocných s pokročilými adenomy nebo s třemi či více adenomy po jejich odstranění.
Kolonoskopická kontrola za 5 let se doporučuje po odstranění jednoho nebo dvou tubulárních adenomů do 10 mm v průměru.
Termín kolonoskopické kontroly se stanoví individuálně podle klinického zhodnocení situace u nemocných s mnohočetnými adenomy, maligním adenomem, dále s adenomy velkými (3 a více cm), přisedlými a vilózní struktury a při nekompletní polypektomii.

KR-Ca v osobní anamnéze
Výskyt KR-Ca po kurativní resekci je zvýšen. Metachronní KR-Ca vzniká rovněž maligním zvratem adenomových polypů jako u osob bez KR-Ca v osobní anamnéze a nejsou doklady pro rychlejší časový průběh tohoto procesu po kurativní resekci (12). Hlavní přínos endoskopické dispenzarizace po kurativní resekci KR-Ca proto spočívá v detekci metachronních adenomů a nikoliv v zjištění intraluminální recidivy karcinomu. Kolonoskopické kontroly jsou pouze jednou součástí celkového dispenzárního programu po resekci KR-Ca. Recidiva KR-Ca v anastomóze přichází jen u asi 2 % nemocných a je spojena s intraabdominálním šířením choroby (13,14).
Kolonoskopická dispenzarizace nemocných s KR-Ca zahrnuje:
Totální kolonoskopie je součástí vstupního diagnostického programu před chirurgickou léčbou. Pokud nádorová stenóza nebo jiná příčina neumožňuje totální kolonoskopii, doporučuje se její provedení do 6 měsíců po operaci.
Jestliže je předoperační nebo první pooperační kolonoskopie normální, doporučuje se další kolonoskopie za 3 roky.
Pokud je tato kolonoskopie normální, jsou indikovány další endoskopické kontroly v intervalu do pěti let.

Idiopatický střevní zánět v osobní anamnéze
Dispenzární program u nemocných s idiopatickou proktokolitidou a Crohnovou kolitidou se doporučuje zahájit po 8-10 letech trvání choroby při postižení celého kolorekta nebo jeho převážné části a po 15 letech u levostranných forem zánětu. Dispenzarizace příznivě ovlivňuje přežití nemocných s idiopatickou proktokolitidou (15). Dispenzární program naráží na problémy převážně technického charakteru u Crohnovy kolitidy. Tyto se týkají nemocných, kteří absolvují během 10 let trvání choroby jeden nebo více chirurgických výkonů na kolorektu, mají postižení jeho terminálního segmentu, stenózy, deformace střeva a jiné druhotné změny. Tyto stavy jsou spojeny s obtížemi nebo nemožností opakovaných kolonoskopií. Zvláštní pozornost zasluhují jedinci s diagnózou Crohnovy kolitidy do věku 30 let, u nichž je pravděpodobnost maligního zvratu 10krát vyšší než při pozdější manifestaci choroby (16). Základní metodou endoskopického programu jsou opakované kolonoskopie s etážovými biopsiemi, v nichž hlavním sledovaným údajem je nález dysplazie, tj. nepochybných prekancerózních změn střevního epitelu.
Doporučení dispenzárního programu zahrnuje tato opatření:
Totální kolonoskopie, která je nezbytná k přesnému určení rozsahu choroby, se doporučuje u všech nemocných s idiopatickou proktokolitidou a Crohnovou kolitidou po 8-10 letech trvání choroby.
Kolonoskopie se opakují po zařazení do programu v intervalu 1-2 roků a při nich se provádějí ve vzdálenosti každých 10 cm biopsie ze všech čtyřech kvadrantů střevní sliznice. Povinně se odebírají biopsie ze stenóz a všech makroskopických lézí (s výjimkou pseudopolypů). Až do 20 let trvání choroby je možno prodloužit interval mezi jednotlivými kolonoskopiemi na dobu delší než 2 roky při negativním nálezu dysplazie (17).
Polypektomie suspektních adenomových polypů se doplňuje biopsií přilehlé sliznice. Tubulární adenomy s negativní dysplazií v přilehlé sliznici a pouze s lehkou dysplazií v úsecích kolorekta postižených kolitidou nepředstavují v krátkém časovém období riziko KR-Ca (18,19).
Při nálezu těžké dysplazie, multifokální mírné dysplazie a makroskopické léze s dysplazií se doporučuje kolektomie. Její indikace zahrnuje vyhodnocení dalších rizikových faktorů, jako je trvalá aktivita zánětu, rozsah postižení a trvání choroby, věk nemocného, primární sklerozující cholangitida v osobní anamnéze a KR-Ca v rodinné anamnéze.

Pracovní metodika dispenzárního programu a jeho realizace

Dispenzární programy vysokorizikových skupin KR-CA mají interdisciplinární charakter a dotýkají se řady teoretických i klinických oborů. Vznik a tvorba těchto programů předpokládá spolupráci jednotlivců i institucí těchto oborů. Přijetí a podporu dispenzárních programů všemi zúčastněnými lze očekávat pouze po vzájemných konzultacích a respektování připomínek. V této fázi lze zahájit jednání se zdravotními pojišťovnami a organizacemi nemocných. Dispenzární program zavedený do praxe je třeba po určité době vyhodnotit za účelem zjištění, zda se zlepšila péče o vysokorizikové skupiny KR-Ca a je vhodné program podle získaných poznatků novelizovat. Doporučuje se rovněž zdůraznit, že všechny situace, které se mohou v praxi vyskytnout, nemusí program vystihnout a že v takových případech se příslušný odborník rozhoduje podle vlastní úvahy (20). Jednotlivé body pracovní metodiky, kterou lze obecně doporučit při tvorbě programů sekundární prevence, diagnostických a terapeutických směrnic, jsou přehledně uvedeny v tabulce (tab. 1).

  • Literární rešerše k vyhledání relevantních studií na dané téma
  • Recenze metod a výsledků jednotlivých studií
  • Důraz se klade na kontrolované klinické studie, ale vyhodnocují se také informace z prací, které mají jiný design
  • Pokud nejsou taková data k dispozici, bere se v úvahu návrh experta
  • Určení cílových skupin nemocných
  • Jednání se zástupci veřejných a státních institucí (zástupci.exekutivy, zákonodárných sborů, zdravotních pojišťoven a organizací nemocných)
  • Návrh dokumentu se poskytuje podle jejího obsahu dalším odborným společnostem k recenzi a podpoře
  • Publikace dokumentu a její zavedení do praxe
  • Dokument je určen všem pracovníkům oboru bez vztahu k jejich užší specializaci nebo charakteru zařízení
  • Vyhodnocení účinnosti dokumentu
  • Stanovení vlivu dokumentu na kvalitu péče o pacienta
  • Dokument může vyžadovat po zavedení do praxe úpravu
  • Dokument je třeba aplikovat v kontextu s ostatními údaji o individuálním nemocném
  • Dokument je v případě potřeby revidován a novelizován.
Tab. 1 -Pracovní metodika programu sekundární prevence a diagnosticko-terapeutické směrnice

Literatura

  1. Zavoral M, Ladmanová P, Horák L. et al: Kolorektální karcinom - screening, diagnostika, léčba. Diagnóza - zvláštní příloha. 1999, 28: 1 - 10
  2. Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L. et al: Colorectal cancer screening: Clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997, 112: 594 - 642
  3. Winawer SJ, Fletcher R, Rex D. et al: Colorectal cancer screening and surveillance: Clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 2003, 124: 544 -560.
  4. Frič P, Zavoral M: Sekundární prevence kolorektálního karcinomu (Aktuální přehled). Endoskopie 2001, 10: 39 - 42
  5. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. et al: The use and interpretation of commercial APC gene testing for familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1997, 336: 823 - 827
  6. Peltomaki P, Vassen HF: Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Database and results of a collaborative study. Gastroenterology 1997, 113: 1146 - 1158
  7. Vassen HF, Watson P, Mecklin JP. et al: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNP-CC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999, 116: 1453 - 1456
  8. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR. et al: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: Meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997, 89: 1758 - 1762
  9. Winawer SJ, Zauber AG, O'Brien MJ. et al: The National Polyp Study. 1. Design, methods, and characteristics of patients with newly diagnosed polyps. The National Polyp Study Workgroup. Cancer 1992, 70 (Suppl 5): 1236 - 1245
  10. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993, 329: 1977 - 1981
  11. Citarda F, Tomaselli G, Capocaccia R. et al: Efficacy in standard clinical practice of polypectomy in reducing colorectal cancer incidence. Gut 2001, 48: 812 - 815
  12. Cali RL, Pitsch RM, Thorson AG. et al: Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1993, 6: 388 - 393
  13. Jahn H, Joergensen OD, Kronborg O. et al: Can Haemoccult-II replace colonoscopy in surveillance after radical surgery for colorectal cancer and after polypectomy? Dis Colon Rectum 1992, 35: 253 - 256
  14. Schoemaker D, Black R, Giles L. et al: Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998, 114: 7 - 14
  15. Choi PM, Nugent FW, Schoetz DJ. et al: Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1993, 105: 418 - 424
  16. Ekbom A, Helmick C, Zack M. et al: Increased risk of large-bowel cancer in Crohn's disease with colonic involvement. Lancet 1990, 336: 357 - 359
  17. Provenzale D, Onken J: Surveillance issues in inflammatory bowel disease: ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2001, 32: 99 - 105
  18. Engelsgjerd M, Farraye FA, Odze RD: Polypectomy may be adequate treatment for adenoma-like dysplastic lesions in chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1999, 117: 1288 - 1294
  19. Rubin PH, Friedman S, Harpaz N. et al: Colonoscopic polypectomy in ulcerative colitis: conservative treatment after endoscopic resection of dysplastic polyps. Gastroenterology 1999, 117: 1295 - 1300
  20. Frič P: Směrnice pro praxi: proč je potřebujeme. Čes a Slov Gastroent 2000, 54 (Suppl 2): 4 - 6.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Přemysl Frič DrSc.
Interní klinika 1.LFUK a ÚVN
169 02 Praha 6 - Střešovice