ročník 13,2005 č.2
Původní práce

Empirická antibiotická léčba infekcí žlučových cest Cefoperazonem

Oliverius M, *Taimr P, *Špičák J.

Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Miloš Adamec, CSc.
*Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Souhrn

Cíl: Infekce žlučových cest patří mezi závažné nitrobřišní infekce s vysokou morbiditou a mortalitou. Cílem studie bylo zhodnotit účinnost empirické monoterapie cefoperazonem v léčbě těchto chorob.
Materiál a metodika: 212 pacientů (96 mužů, 115 žen, průměrný věk 63,5) s prokázanou infekcí žlučových cest, abscesem jater či akutní pankreatitidou, u kterých byl empiricky podán cefoperazon, bylo prospektivně sledováno na 40 pracovištích. Hodnotili jsme mikrobiální původce onemocnění, dobu podávání antibiotika, jeho klinickou účinnost a rozvoj nežádoucích účinků.
Výsledky: Cefoperazon byl podáván u 93 pacientů (43,9 %) s akutním zánětem žlučníku (AKZŽ), u 52 pacientů (24,5 %) s akutním zánětem žlučových cest (CHOL), u 11 pacientů (5,2 %) s kombinací obou stavů, u 9 pacientů (4,2 %) s abscesem jater (ABJ), u 12 pacientů (5,7 %) s akutní pankreatitidou (AKP) a u 33 (15,6 %) s jinou nitrobřišní infekcí. V 176 případech (83 %) byl cefoperazon podán jako lék první volby. V dávkovacím schématu bylo rovnoměrně zastoupeno podávání 2x2, 2x1 a 3x1 g, medián podávání byl 7 dnů (2-21). Bakteriální etiologické agens bylo stanoveno u 63 pacientů (29,7 %), v mikrobiálním spektru převažovaly gram negativní bakterie. K eliminaci infekčního agens došlo po léčbě u 68,3 % případů. Nejvyšší účinnost léčby byla pozorována ve skupině AKZŽ a ABJ (90,2 %, resp. 90,9 %), ve skupině CHOL byla 77,8 %. Pět pacientů (2,4 %) ve sledovaném souboru zemřelo na základní onemocnění. Jediným nežádoucím projevem byl kožní exantém u 1 pacienta (0,5 %).
Závěr: Na základě výsledků studie lze považovat empirickou monoterapii cefoperazonem v léčbě infekcí žlučových cest jako terapii vysoce účinnou s minimem nežádoucích účinků.

Klíčová slova: infekce žlučových cest - antibiotická léčba - cefoperazon

Úvod

Zánětlivá onemocnění hepatopankreatobiliární oblasti a zejména akutní zánět žlučníku a žlučových cest patří mezi velmi časté choroby. Většina těchto onemocnění vyžaduje kromě chirurgické, endoskopické či radiologické intervenční léčby i včasné podání antibiotik. Stanovení etiologického agens s přesným stanovením jeho citlivosti je však u těchto stavů velmi obtížné. Proto se použití antibiotik často řídí empirickou zkušeností, tedy předpokládanou znalostí mikrobiálního agens a jeho citlivosti na antibiotika (1-8).
Nejtypičtějšími představiteli, se kterými se setkáváme při infekcích biliárního traktu, jsou enterobakterie (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis), grampozitivní koky -enterokoky a anaeroby (Bacteroides fragilis, anaerobní koky a Clostridium spp.). Dalším patogenem, který se vyskytuje zejména u akutní cholangoitidy je Pseudomonas aeruginosa. U imunosuprimovaných pacientů a u pacientů již v předchorobí léčených antibiotiky pak svou roli může sehrávat i infekce Candida spp.
Při výběru antibiotika je vždy nutno vedle citlivosti k předpokládanému infekčnímu agens zvažovat mnoho dalších faktorů, jakými jsou původ infekce (komunitní nebo nozokomiální), individuální charakteristiku každého pacienta, především pokud jde o jeho závažná přidružená onemocnění a alergie, farmakokinetiku antibiotika a v neposlední řádě i ekonomickou náročnost léčby.
Pro empirickou léčbu infekcí žlučových cest bylo na základě mnoha předchozích studií (4, 5, 7, 9) vybráno několik typů antimikrobiálních léků, jako jsou širokospektré peniciliny v kombinaci s aminoglykosidy či chinolony, eventuálně s metronidazolem. Za nejvýhodnější pro svůj vynikající průnik do žluče i při obstrukci žlučových cest se dlouhodobě považují cefalosporiny druhé a třetí generace (1, 2, 4, 5, 7).
Cefoperazon je cefalosporinové baktericidní antibiotikum III. generace se širokým antibakteriálním spektrem a velmi dobrou účinností. Koncentrace cefoperazonu ve žluči dosahuje až stonásobku jeho sérových koncentrací a jeho hladina ve žlučníku a žluči je vyšší i při kompletní obstrukci než hladina ostatních antibiotik (1, 4, 5, 7, 9, 11). Sedmdesát procent léku se vylučuje žlučí a jen 25 % je vylučováno ledvinami. Z tohoto důvodu je úprava dávkování nutná jen u současného výskytu významné dysfunkce jater a ledvin (4).
Cílem naší studie bylo zhodnotit efekt empirického podání cefoperazonu v monoterapii v léčbě infekcí žlučníku, žlučových cest, abscesu jater a akutní pankreatitidy.

Soubor a metodika

Do studie s jednotným protokolem "Observace léčby infekcí žlučových cest cefoperazonem" bylo zařazeno celkem 212 pacientů, u kterých byl v léčbě akutního zánětu žlučníku (AKZŽ), akutní cholangoitidy (CHOL), abscesu jater (ABJ) samotného nebo jako důsledku AKZŽ nebo CHOL, akutní pankreatitidy vyžadující podání antibiotik či jiné nitrobřišní infekce (JIN) podán empiricky cefoperazon. Počet pacientů s jednotlivými diagnózami znázorňuje graf č. 1.

Graf. 1. - Věkové rozložení souboru

Pacienti byli léčeni na 40 různých pracovištích v České republice (chirurgické oddělení 44,3 % pacientů, interní oddělení 18,9 %, chirurgický JIP 31,6 %, interní JIP 2,4 %, ARO 6 2,8 %). Jednalo se o 96 mužů, 115 žen (průměrný věk 63,5, medián 66,0 roků). Rozdělení pacientů podle věku je znázorněno v tabulce.
TOTAL 212
akutní zánět žlučníku
cholangoitida
akutní pankreatitida
akutní zánět žlučníku + cholangoitida
absces jater
akutní zánět žlučníku + absces jater
cholangoitida + absces jater
akutní zánět žlučníku + cholangoitida + absces jater
jiná nitrobřišní infekce
43,9%
24,5%
5,7%
5,2%
2,8%
1,4%
0,5%
0,5%
15,6%
Tab. 1 -Rozdělení souboru nemocných podle diagnóz

Interval dávkování a vlastní použitá dávka léku byla stanovena podle závažnosti infekce a hmotnosti pacienta. Na základě doporučeného dávkování byl cefoperazon podáván nejčastěji v dávce 2 g v časovém intervalu 12 hodin. Použité dávkovací režimy v našem souboru znázorňuje tabulka č. 2.

ODPOVĚĎ TOT AKZŽ CHOL ABJ AKP JIN
TOTAL 212 93 63 11 12 33
2 x 2 gm
3 x 1 gm
2 x 1 gm
4 gm / 24 hod.
jiné
26,4%
23,1%
22,2%
14,6%
%
33,3%
18,3%
22,6%
15,1%
%
14,3%
20,6%
25,4%
22,2%
%
45,5%
9,1%
9,1%
9,1%
-
33,3%
41,7%
8,3%
8,3%
%
21,2%
39,4%
24,2%
3,0%
%
Tab. 2 -Nejčastější dávkovací režimy

Průměrná doba podávání byla 6,9 dnů, medián 7 dnů (2-21). V 90,1 % případů nebyla dávka a interval podávání změněn, u 7 % došlo ke snížení dávky, u 0,5 % ke zvýšení. U 1,9 % pacientů bylo změněno dávkovací schéma při stejné dávce. Časnost zahájení antibiotické léčby je uvedena v tabulce č. 3.

  TOT AKZŽ CHOL ABJ AKP JIN
TOTAL 212 93 63 11 12 33
v iniciální léčbě
jako lék 2. volby
při přijetí nebo následující den
do 3 dnů
za více než 3 dny
neuvedeno
83,0%
17,0%
64,2%
15,6%
19,3%
0,9%
92,5%
7,5%
76,3%
11,8%
10,8%
1,1%
76,2%
23,8%
65,1%
14,3%
19,0%
1,6%
45,5%
54,5%
27,3%
18,2%
54,5%
-
75,0%
25,0%
50,0%
16,7%
33,3%
-
84,8%
15,2%
45,5%
27,3%
27,3%
-
Tab. 3 -Indikace léčby a časnost jejího zahájení

Z celkového počtu 212 pacientů užívalo před nebo v průběhu léčby cefoperazonem celkem 50 pacientů (23,6 %) jiné antibiotikum. V 58 % případů se jednalo o podání před léčbou cefoperazonem, v 22,0 % o podání současné a v 20,0 % případů o kombinaci obou. Léčba byla považována za úspěšnou v případě ústupu teploty, zlepšení laboratorních známek zánětu a zlepšení klinického stavu pacienta. V případě přetrvávání teploty, laboratorních známek zánětu, deteriorace klinického stavu či smrti pacienta byla léčba hodnocena jako neúspěšná. Statistické zpracování bylo provedeno nezávislou statistickou firmou.

Výsledky

Stanovení mikrobiálního agens ze žluči, abscesu či hemokultury bylo provedeno jen u 63 pacientů (29,7 %). V podskupině s jaterním abscesem byl podíl pacientů s přesně stanoveným infekčním agens významně vyšší (81,8 %). Prakticky vždy se jednalo o polymikrobiální infekci typického složení s převahou gram negativních bakterií. Nejčastěji kultivované patogeny znázorňuje tabulka č. 4.

  TOT AKZŽ CHOL ABJ AKP JIN
TOTAL 6323219 37
Escherichia colli
Enterococcus faecalis
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Enterococcus spp.
Staphylococus epidermidis
Enterobacter spp.
41,3%
9,5%
9,5%
9,5%
7,9%
6,3%
6,3%
43,5%
4,3%
4,3%
4,3%
13,0%
-
8,7%
33,3%
14,3%
9,5%
23,8%
-
-
9,5%
77,8%
-
-
-
11,1%
-
-
33,3%
-
33,3%
-
33,3%
33,3%
-
14,3%
28,6%
28,6%
-
-
42,9%
-
Tab. 4 -Nejčastěji kultivované patogeny

Ke zlepšení celkového stavu a vyléčení došlo celkem u 179 pacientů (85,2 %) z celého souboru. U 20 pacientů (10,5 %) si celkový stav vyžádal převedení na jinou terapii. Pět pacientů (2,4 %) zemřelo na základní onemocnění. Jeden pacient zemřel na akutní zánět žlučníku, dva pacienti na akutní cholangoitidu, jeden na absces jater. Klinickou účinnost cefoperazonu v jednotlivých skupinách pacientů ukazuje tabulka č. 5.

  TOT AKZŽ CHOL ABJ AKP JIN
TOTAL 210 92 63 11 11 33
zlepšení stavu / vyléčení
změna antibiotika
překlad pacienta na jiné oddělení
úmrtí na základní onemocnění
úmrtí z jiných příčin
85,2%
10,5%
1,0%
2,4%
4,3%
90,2%
12,0%
1,1%
1,1%
1,1%
77,8%
12,7%
-
3,2%
7,9%
90,9%
-
-
9,1%
-
81,8%
9,1%
-
-
9,1%
84,8%
6,1%
3,0%
3,0%
6,1%
Tab. 5 -Účinnost léčby cefoperazonem

V průběhu studie se u jednoho pacienta objevil kožní exantém, který byl hodnocen jako alergická reakce a podávání cefoperazonu bylo ukončeno. Jiný nežádoucí účinek se v našem souboru nevyskytl.

Diskuze

Za normálních okolností jsou žlučové cesty a žlučník prosty bakterií. Nejčastějším vyvolávajícím momentem pro jejich infekci je městnání žluče při jejich obstrukci. Ta je většinou způsobena litiázou nebo nádorem žlučových cest či pankreatu. Další příčinou jsou pooperační nebo pozánětlivé stenózy či stenózy vzniklé iatrogenním poškozením. Po vzniku obstrukce rychle dochází k rozvoji infekce bakteriální invazí. Nejčastějšími patogeny, které se uplatňují při vzniku infekce, jsou Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp. a Clostridium perfringens (1, 2, 4, 5, 7, 11). Typické bakteriální složení může být modifikováno mnoha faktory, jako jsou nozokomiální vznik infekce, instrumentální výkony, přítomnost cizího materiálu, např. biliárního stentu a v neposlední řadě sníženou obranyschopností onkologických a transplantovaných pacientů. Přesné stanovení mikrobiálního agens a jeho citlivosti k antibiotikům je proto nesmírně důležité, nicméně velmi obtížné. Většinou je k němu zapotřebí invazivního vyšetření (ERCP s odběrem žluči či punkce jaterního abscesu). Jelikož stav nemocného mnohdy vyžaduje okamžité nasazení razantní antibiotické terapie, jsme často nuceni zahájit léčbu empiricky. V takovém případě volíme antibiotikum s dobrým průnikem do žluči a účinností na předpokládanou mikrobiální flóru. Nedílnou součástí léčby je endoskopická, radiologická či chirurgická intervence.
V antibiotické léčbě infekcí žlučových cest je často užívána kombinace penicilinového antibiotika (nejčastěji ampicilinu) a aminoglykosidu . Tato kombinace vykazuje omezený účinek na anaerobní mikroby, častou rezistenci gram negativních bakterií a riziko nežádoucích účinků. V několika nových studiích byla prokázána dostatečná účinnost kombinovaných preparátů cefoperazon/sulbaktam, piperacilin/tazobaktam či dokonce samotného cefoperazonu (4, 7) v léčbě infekcí žlučových cest.
Cefoperazon patří mezi antibiotika, která dosahují nejvyšších koncentrací ve žluči a tkáni žlučníku (4, 5, 7, 9, 11), byl prokázán jeho výborný průnik do žluči i při úplné obstrukci žlučových cest (4, 7, 9, 11). Jeho spektrum účinku bezpečně pokrývá nejčastější patogeny nalézané u infekcí žlučových cest (1,2).
V našem souboru nemocných jsme prokázali mikrobiální agens celkově jen u nízkého procenta nemocných (29,7 %), což reflektuje výše uvedenou náročnost odběru materiálu k vyšetření. U pacientů s jaterním abscesem byl podíl pacientů s prokázaným agens významně vyšší. To je způsobeno tím, že u těchto pacientů je instrumentální drenáž, která umožňuje mikrobiologickou analýzu, nezbytnou součástí léčby. Mezi nejčastější původce infekce v našem souboru patřili Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella pneumoniae. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky jiných autorů (1, 2, 3, 5, 7).
Klinicky hodnocená úspěšnost léčby byla nejvyšší v souboru pacientů s akutním zánětem žlučníku (90,2 %) a s abscesem jater (90,9 %). U 63 pacientů s akutní cholangoitidou došlo k vyléčení u menšího procenta pacientů (77,8 %). Tyto výsledky jsou ve shodě s výsledky předchozích studiích s cefoperazonem provedených na pracovištích v České republice (4, 7) a ve světě (9).
Pro zcela přesné zhodnocení efektu cefoperazonu u jednotlivých diagnóz by bylo nezbytné korelovat klinickou účinnost s podrobnou charakteristikou jednotlivých pacientů, ať už ve smyslu jejich rizikových faktorů, tak způsobu intervenční (radiologické, endoskopické či chirurgické) léčby a jejího efektu, jelikož tato má pro klinický vývoj zásadní význam. Protože byl celkový účinek cefoperazonu v našem souboru tak vysoký, považujeme naše hodnocení za oprávněné i bez korelace efektu s těmito parametry.
Na základě našich výsledků se domníváme, že lze cefoperazon, cefalosporin III. generace s dobrým průnikem do žluči i při obstrukci žlučových cest a s dobrou účinností na předpokládanou mikrobiální flóru, doporučit jako vhodný lék pro iniciální antibiotickou terapii infekcí žlučových cest tam, kde celkový stav pacienta tuto léčbu vyžaduje.

Seznam spolupracujících pracovišť

Metha Centrum, a. s., Ostrava - Antonín Bělař, chirurg. JIP FN - Barbora Garajová, chirurg. odd. nem. Třebíč - Bedřich Helman, ARO nem. Prostějov - Drahomíra Davidová, chirurg. klinika JIP nem. Hradec Králové - Eduard Havel, ARO nem. Písek - Eva Vacková, ARO nem. Pelhřimov - František Bárta, ARO nem. Mladá Boleslav - Ivan Herold, chirurg. klinika JIP Brno - Ivo Hanke, ARO nem. Kyjov - Ivo Soukal, gerontol. a metabol. klinika JIP nem. Hradec Králové - Jan Maňák, chirurg. JIP nem. Mělník - Jan Roháč, chirurg. odd. nem. Jihlava - Jaromír Meduna, JIP nem. Ostrava - Jiří Ehrenberger, ARO nem. Zlín - Jiřina Sitková, ARO nem. Třinec - Jitka Matlochová, ARO voj. nem. Plzeň - Josef Rosenberg, chirurg. JIP nem. Milosrdných bratří Brno - Josef Všetíček, neurochirurg. klinika nem. Hradec Králové - Ladislav Žabka, ARO nem. Louny - Libor Doleček, interní JIP nem. Klatovy - Libor Maxa, ARO nem.Třinec - Marian Bárta, ARO nem. FN Motol Praha 5 - Martina Pelichovská, ARO nem. Teplice - Michal Hanauer, chirurg. klinika JIP nem. Hradec Králové - Milan Kaška, chirurg. JIP FN Brno - Milan Korsa, ARO nem. Vyškov - Miroslav Pojezný, ARO nem. Teplice - Miroslav Rejzek, I. chirurg. klinika JIP VFN Praha 2 - Miroslava Rakosová, cévní chirurg. nem Olomouc - Monika Hrabalová, ARO nem. Valašské Meziříčí - Petr Jor, ARO nem. Olomouc - Petr Vojáček, ARO Voj. nem. Domažlice - Petr Votruba, chirurg. JIP nem. Znojmo - Petr Vránek, chirurg. klinika FN Plzeň - Petra Neprašová, ARO nem. Benešov - Stanislav Maršík, ARO nem. Teplice - Tomáš Hrubý, chirurg. odd. Milosrdných bratří Brno - Václav Vraspír, ARO nem. Přerov - Zdeněk Plhal, metabol. JIP nem. Kladno - Zdeněk Poschl.

Literatura

  1. Lochmann O: Antimikrobní terapie při infekcích žlučových cest. Bulletin HPB 1997, 5, suppl.1: 6 - 8
  2. Kolář M, Látal T, Čermák P: (2002) Klinicko- mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby. Trios, Praha, 2002: 68 - 69
  3. Lillemoe KD: (2000) Surgical treatment of biliary tract infections. The american surgeon 2000, 2: 138 - 144
  4. Vyhnánek F, Lochmann O, Pelák Z: Cefoperazon v léčbě infekcí žlučníku, žlučových cest a jater u chirurgických nemocných. Rozhl Chir 2002, 11: 544 - 548
  5. Nyč O: Antibiotika, spektrum jejich účinku a farmakokinetika ve vztahu k léčbě biliárních infekcí. (Cefobid v léčbě infekcí biliárního traktu - symposium spol. Pfizer v rámci VII. evropského chir. kongresu) Praha, Pfizer, 2003: 6 - 13
  6. Kim NB, Ryu J, Kim YS et al: Retrospective analysis of clinical and microbiological aspects of Klebsiella oxytocica bacteremia over a 10-year period. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21: 419 - 426
  7. Procházka V, Šváb J, Kolář M: Léčba infekcí žlučových cest cefoperazonem. Čes a slov Gastroent a Hepat 2003,57: 213 - 221
  8. Pilidorou F, Makala E, Pavlitou E et al: Anaerobic bacteria in clinical infections. Anaerobe 1997, 3: 159 - 161
  9. Mashimo K: Clinical experience with cefoperazon in biliary tract infections. Drugs 19891, 22: 100 - 107
  10. Okada S, Aoki K, Okazaki N. et al: Liver abscess after perkutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1993, 40: 496 - 498
  11. Cefobid - souhrn údajů o přípravku, Praha: Pfizer, spol. s. r. o., 1995
  12. Špičák J, Antibiotická léčba akutní pankreatitidy. Prakt Lék 2001, 81: 188 - 191
  13. Špičák J, Hubaczová M, Antoš F: Antibiotika v léčbě akutní pankreatitidy - poučení z randomizované multicentrické prospektivní studie. Čes a slov Gastroneter a Hepat, 2002 5: 183 - 189.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Martin Oliverius
Klinika transplantační chirurgie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4