ročník 12,2004 č.3
III. Pankreatický klub v Brně

Nové poznatky k epidemiologii nádorů pankreatu

Šálek, C.

Klinika gastroenterologie a hepatologie ÚVN, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Miroslav Zavoral, PhD.

Karcinom slinivky břišní se v gastroenterologii řadí k onemocněním s největším maligním potenciálem. Stejně jako v polovině minulého století umírá většina pacientů do 1 roku od stanovení diagnózy a pouze 0,4 až 2,0 % nemocných přežívají více než 5 let. Příčinou je biologická povaha nádoru charakterizovaná schopností agresivně prorůstat do okolních tkání, postižením lymfatik již v časných stadiích onemocnění, perineurálním šířením, invazí do cév a metastatickým postižením jater a peritonea. Subklinický průběh premaligních a časných nádorových fází onemocnění je hlavní příčinou pozdní diagnostiky nádoru v pokročilých, již inoperabilních stadiích (1). Fakt, že navzdory pokroku v poznání molekulárně-biologických procesů účastných jeho patogeneze i novým diagnostickým možnostem zůstává prognóza pacientů trpících pankreatickou malignitou de facto nezměněna, orientuje zvýšenou pozornost výzkumníků i kliniků na studium epidemiologických dat a problematiku rizikových faktorů.
Hrubá incidence onemocnění v České republice vykazuje trvalý nárůst (obr. 1, tab. 1).

Obr. 1 - Hrubá incidence karcinomu pankreatu v České republice

 

rokmužiženy
absolutní incidencehrubá incidenceabsolutní incidencehrubá incidence
1959 186 3,97 173 3,51
1960 271 5,76 210 4,24
1961 264 5,69 202 4,08
1962285 6,12 226 4,56
1963 346 7,38 254 5,10
1964 351 7,44 250 4,99
1965 345 7,29 264 5,26
1966 397 8,33 272 5,38
1967 431 9,02 339 6,68
1968 413 8,26 316 6,21
1969 434 9,04 351 6,89
1970 469 9,72 307 6,01
1971 439 9,2 338 6,7
1972 463 9,7 428 8,4
1973 445 9,2 385 7,5
1974 538 11,1 425 8,3
1975 573 11,0 453 8,7
1976 515 10,5 399 7,6
1977 530 10,7 426 8,1
1978 547 11,0 485 9,2
1979 571 11,4 488 9,2
1980 570 11,4 470 8,8
1981 586 11,7 523 9,9
1982 614 12,3 482 9,1
1983 605 12,1 481 9,0
1984 695 13,9 512 9,6
1985 636 12,7 549 10,3
1986 642 12,8 542 10,2
1987 719 14,3 599 11,3
1988 649 12,9 545 10,2
1989 721 14,3 638 12,0
1990 786 15,6 643 12,1
1991 746 14,9 694 13,1
1992 775 15,5 679 12,8
1993 766 15,3 709 13,3
1994 748 14,9 739 13,9
1995 708 14,1 692 13,0
1996 806 16,1 750 14,1
1997 803 16,0 787 14,9
1998 803 16,0 797 15,1
1999 751 15,0 740 14,0
2000 800 16,0 772 14,6
2001+ 719 14,4 710 13,5

Tab. 1 - Incidence karcinomu pankreatu v České republice (resp. ČSR) v letech 1956–2001 podle pohlaví.
(Novotvary - ÚZIS rok 2001 předběžná data)

Ačkoliv data z šedesátých a první poloviny sedmdesátých let je třeba interpretovat jako podhodnocená, představuje více než třínásobné zvýšení incidence karcinomu pankreatu za posledních 50 let trend, který se dosud nedaří ovlivnit. V roce 2000 dosáhla hrubá incidence v ČR 16,0/100 000 u mužů a 14,6/100 000 u žen, což odpovídá více než 1570 nově diagnostikovaným případům za rok (2). Incidence v mužské populaci je 1,3krát vyšší než v ženské; hodnota incidence u mužů však v posledním desetiletí stagnuje, respektive mírně klesá, zatímco vzestupná tendence u žen trvá. Pohlavní diference je přičítána rostoucímu zastoupení žen-kuřaček v populaci a očekává se, že díky němu se rozdíly ve výskytu onemocnění mezi oběma pohlavími prospektivně vyrovnají.
Pro komparaci epidemiologických dat mezi různými populačními celky je třeba hrubou incidenci (udávající počet nově diagnostikovaných případů za rok vztažený na 100 000 osob v té které populaci) nahradit incidencí standardizovanou, jež počet nově diagnostikovaných případů přepočítává na tzv. standardní světovou populaci. Standardizovaná incidence karcinomu pankreatu v ČR čítala v roce 2000 10,9/100 000 u mužů a 6,8/100 000 u žen (2). Je tak srovnatelná s posledními daty publikovanými ve Spojených státech amerických, kde standardizovaná incidence dosahuje u mužů 10,2/100 000, u žen 7,8/100 000 (3). Obecně přitom incidence nádorů slinivky břišní dosahuje maxima v Severní Americe, v Evropě a Japonsku, zatímco v zemích Afriky, Střední a Jižní Ameriky, Asie a Oceánie nabývá významně nižších hodnot.
Mortalita na zhoubná onemocnění slinivky břišní dosahuje přibližně týchž hodnot jako jejich incidence, což odráží dlouhodobě infaustní prognózu nemocných. V roce 2000 na tuto diagnózu v ČR zemřelo 777 mužů a 789 žen, což odpovídá hrubé mortalitě 15,5/100 000 u mužů a 15,0/100 000 u žen (po standardizaci 10,6/100 000, resp. 6,8/100 000). Četnost úmrtí na karcinom pankreatu u českých žen převýšila četnost ve zdejší mužské populaci poprvé v roce 1998; předběžná data za rok 2001 uvádějí 799 mužů a 816 žen zemřelých na pojednávanou diagnózu (2).
Mezi příčinami úmrtí na nádorová onemocnění se karcinom pankreatu řadí na čtvrté místo (za bronchogenní karcinom, nádory prostaty u mužů a prsu u žen a kolorektální karcinom) (2, 3). Toto konstatování, platné v západní Evropě a USA již dlouhodobě, se stalo výstupem českých statistik teprve v roce 2000, kdy se počty úmrtí na karcinom pankreatu a žaludku poprvé vyrovnaly (tab. 2).

 mužiženycelkem
1 plíce 4467
4371
prs 1939
1859
plíce 5709
5607
2 KRCA 2474
2433
KRCA 1862
1869
KRCA 4336
4329
3 prostata 1327
1300
plíce 1242
1236
prs 1957
1920
4 žaludek 905
859
pankreas 789
737
pankreas 1566
1457
5 pankreas 777
720
ovarium 719
703
žaludek 1565
1538

Tab. 2 - Kacinom pankreatu jako příčina mortality v ČR v letech 1999 a 2000 ((Novotvary, ÚZIS)

Sekulární trend trvalého poklesu incidence malignit žaludku se tak v české populaci projevil změnou pořadí na čelních pozicích v úmrtnosti na jednotlivá nádorová onemocnění.

Rizikové faktory

Nejsilnějším rizikovým faktorem karcinomu pankreatu je věk. Onemocnění je raritní v prvních třech dekádách života, poté jeho incidence prudce narůstá a dosahuje maxima v sedmé a osmé životní dekádě. Střední věk při stanovení diagnózy činí 65 let, 80 % diagnostikovaných dosáhlo věku 60 a více let. Kumulativní riziko onemocnění karcinomem pankreatu pro osobu završivší 75. rok života činí až 1 % (4). Manifestace onemocnění v mladším věku s sebou vždy nese podezření na primární genetickou příčinu.
Ostatní rizikové faktory jsou v úplnosti nebo částečně ovlivnitelné. Ke známým exogenním faktorům se řadí nikotinizmus, dietní návyky, obezita a profesionální expozice organickým rozpouštědlům a některým kovům (kadmium, chrom); z endogenních faktorů byla dosud popsána asociace s chronickou pankreatitidou, některými genovými variacemi (mutacemi, změnami ploidity, genovými amplifikacemi, strukturálním rearrangementem, delecemi nebo ztrátou heterozygozity), gastrektomií v anamnéze, některými hereditárními syndromy a hereditární pankreatitidou. Sporný zůstává vliv diabetu na míru rizika pankreatické malignity, naopak u dříve uvažovaných faktorů - abúzus etanolu, radiace, cholelitiáza a stav po gastrektomii - nebylo navýšení rizika stran zvažované malignity potvrzeno.
Následující text je zaměřen na popis nově identifikovaných rizik, popřípadě na nové aspekty působení již dříve popsaných rizikových faktorů.

Nikotinizmus
Kouření je nejsilnějším a zároveň nejsnadněji ovlivnitelným rizikovým faktorem karcinomu pankreatu. Možný mechanizmus působení tabákového kouře je vysvětlován orgánově specifickým efektem tabákových N-nitrosaminů nebo sekrecí těchto sloučenin do žluče a jejich refluxem do pankreatického vývodu (5). Aktivní kuřáctví je spojováno s dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika vzniku malignity slinivky břišní. U mužů s minimálně 35letou anamnézou kouření dvaceti cigaret denně bylo oproti nekuřákům popsáno relativní riziko onemocnění 1,46; stejně silné kuřačky mají po 23 letech relativní riziko zvýšené na 1,84 (6). Karcinogenní efekt zplodin cigaretového kouře na tkáň pankreatu u exkuřáků pomíjí až po patnáctileté abstinenci (7). Pasivní kuřáctví nebylo potvrzeno jako samostatný rizikový faktor; je však pravděpodobné, že atributivní riziko nikotinizmu pro rozvoj karcinomu pankreatu (27-33 %) by bylo vyšší, kdyby při jeho výpočtu byla vedle aktivního kuřáctví zohledněna i pasivní expozice cigaretovému kouři (8). Zdravotnická politika zaměřená na potlačování kouření jako negativního sociálního jevu zůstává hlavní náplní primárně preventivních programů v boji s rostoucí incidencí tohoto onemocnění.

Abúzus aspirinu
Ačkoliv u některých malignit byl popsán onkoprotektivní efekt nesteroidních antiflogistik, ukazuje se, že pravidelný zvýšený příjem aspirinu s sebou nese zvýšené riziko pro vznik maligního onemocnění slinivky břišní. Výsledky prospektivní studie realizované v americké ženské populaci, která definovala abúzus aspirinu jako pravidelný příjem dvou a více 325mg tablet týdně, potvrdily 1,58krát vyšší riziko pro vznik karcinomu pankreatu při abúzu trvajícím déle než dvacet let. Byla přitom vypozorována zřetelná závislost na dávce: zatímco pro ženy, které užívaly 1-3 tablety aspirinu týdně, zůstalo riziko prakticky nezvýšeno (relativní riziko 1,11), osoby užívající více než 13 tablet za týden dosáhly téměř dvojnásobné incidence karcinomu slinivky břišní (relativní riziko 1,86) (9).

Hormonální vlivy
Pohlavní diference v incidenci karcinomu pankreatu vedly ke studiu možných vztahů s gynekologickou anamnézou nemocných žen. V retrospektivních studiích byla potvrzena alespoň částečná estrogenová dependence pojednávaného onkologického onemocnění. Parita a délka hormonální expozice byly negativně asociovány s mírou rizika pro vznik zhoubného novotvaru slinivky břišní. Získaná data byla statisticky signifikantní u žen se třemi a více donošenými těhotenstvími a u uživatelek perorálních kontraceptiv. Postmenopauzální hormonální substituce riziko neovlivňuje. Naopak nárůst rizika byl pozorován u rodiček s vyšším věkem prvního donošeného těhotenství (10).

Chronická pankreatitida
Vztah mezi chronickou pankreatitidou a zvýšenou dispozicí pro rozvoj karcinomu pankreatu byl v odborné literatuře opakovaně diskutován. Příčinná asociace je popisována u alkoholické, hyperkalcemické, tropické i hereditární formy, obstrukční typ chronické pankreatitidy bývá jako rizikový faktor některými autory zpochybňován.
Ačkoliv jen méně než 5 % diagnostikovaných zhoubných novotvarů slinivky může být vysvětleno rekurentními atakami chronického zánětu, byly tytéž genetické změny detekovány v terénu chronického zánětu i karcinomu slinivky břišní. Předpokládá se, že chronická pankreatitida indukuje genetické změny v tkáni a současně probíhající hojivý proces vystavuje defektní buňky růstovým faktorům, čímž vzniká abnormální mikroprostředí, v němž stromální elementy facilitují neoplastický proces v buňkách epitelu (tzv. »pěstitelská teorie«, obr. 2).

Obr. 2 - "Pěstitelská teorie" progrese chronické pankreatitidy do karcinomu slinivky břišní. Chronický zánět indukuje genetické změny v tkáni a současně probíhající hojivý proces vystavuje defektní buňky růstovým působkům. Vzniká tak abnormální mikroprostředí, ve kterém buňky stromatu svými produkty "pěstují" defektní populaci epiteliálních buněk, a tím usnadňují jejich transformaci do buněk nádorových.

Za buněčné efektory zánětlivé odpovědi jsou označovány aktivované makrofágy, jejichž produkty - zejména cytokiny TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, EGF, PDGF, TGF-alfa a TGF-beta - navozují buněčnou proliferaci, angiogenezi i desmoplastickou reakci, jež jsou součástí patogeneze chronické pankreatitidy i karcinomu slinivky břišní. IL-6 podporuje vyzrávání myeloidních prekurzorů v makrofágy, TGF-alfa inhibuje procesy vedoucí k apoptóze a stimuluje progresivní fibrózu. TGF-alfa dále aktivuje transkripční faktor NF-kappaB, který je jedním z mediátorů inhibice programované buněčné smrti a jehož exprese byla popsána v terénu chronického zánětu i karcinomu slinivky břišní. Zvýšená exprese NF-kappaB dále stimuluje tvorbu reaktivních forem oxidů dusíku a cyklooxygenázy-2 a indukuje expresi IL-8. Byl popsán autokrinní růstově stimulační efekt IL-8, který je zvýšeně produkován jako odpověď na hypoxii, zejména v centru nádorových ložisek a který tak působí prokarcinogenně a prometastaticky. Isoforma cyklooxygenázy COX-2 odpovídá za zvýšenou produkci prozánětlivých prostaglandinů v terénu zánětu i karcinomu, facilituje buněčnou proliferaci i angiogenezi a je silným inhibitorem apoptózy. Dále působí při přeměně chemických kancerogenů na jejich mutagenní deriváty a touto schopností se účastní na eskalaci rizika vzniku karcinomu pankreatu u kuřáků. Imunohistochemické pokusy prokázaly, že exprese COX-2 je vázána na buňky pankreatických ostrůvků, zvýšená exprese tohoto enzymu tudíž značí jejich zánět. Jedna z hypotéz popisujících vznik karcinomu pankreatu staví na klíčovém vztahu mezi insulitidou, inzulinovou rezistencí, růstovou stimulací a diabetem. Dalšími produkty aktivovaných makrofágů a neutrofilních granulocytů v terénu zánětu i zhoubného bujení slinivky břišní jsou reaktivní formy kyslíku a oxidů dusíku, jejichž přítomnost je v příčinné souvislosti se strukturními defekty DNA (11, 12).
Riziko onemocnění zhoubným novotvarem slinivky břišní je u osob s chronickou pankreatitidou zvýšeno až 16krát oproti zdravé populaci (13). Prevalence karcinomu pankreatu v českém souboru pacientů s chronickou pankreatitidou dosáhla 5,1 %. Interval mezi stanovením diagnózy chronické pankreatitidy a zhoubného novotvaru činil 6 až 13 let a potvrdilo se, že kumulativní riziko zhoubného onemocnění v terénu chronické pankreatitidy roste lineárně s dobou trvání nemoci - po deseti letech činí 1,8, po dvaceti letech dosahuje již 4,0 (14).
Do popředí zájmu současného klinického výzkumu se dostává identifikace nemocných se sporadickou chronickou pankreatitidou, kteří jsou nositeli vyššího rizika onemocnění pankreatickou malignitou. Jako rizikové faktory byly dosud identifikovány: kouření, délka trvání chronické pankreatitidy, stav po operaci pro chronickou pankreatitidu u symptomatických osob (recidivující bolest, ikterus, ztráta hmotnosti, nechutenství), přítomnost mutované formy onkogenu K-ras v materiálu získaném punkcí tenkou jehlou (FNAB) nebo kartáčovou cytologií z ductus pancreaticus, ztráta exprese tumor supresorového genu p16 a polymorfismus genu pro uridindifosfátglukuronyltransferázu (15-18).

Diabetes mellitus
Problematika vzájemného vztahu diabetu a karcinomu pankreatu byla dlouhodobě zdrojem protichůdných interpretací, kdy na jedné straně byl diabetes chápán jako rizikový faktor pro nádorové onemocnění pankreatu, na druhé straně byl považován za jeho následek ve smyslu pankreatogenního diabetu. Dnes se ukazuje, že vlastním rizikovým faktorem je zvýšená postprandiální glykémie, a tedy snížená glukózová tolerance. Jako promotor pankreatické kancerogeneze je označován inzulin; nádorové buňky totiž exprimují inzulinové receptory, jejichž aktivace může stimulovat mitózu. Riziko vzniku karcinomu slinivky břišní dále pozitivně koreluje s dietním příjmem živočišných produktů, zatímco veganská dieta, která je asociována se sníženou postprandiální sekrecí inzulinu, působí preventivně (19). Z uvedeného vyplývá, že riziko představuje především diabetes mellitus druhého typu; pěti a víceleté trvání diabetu dvakrát zvyšuje relativní riziko následného rozvoje karcinomu pankreatu (20).

Molekulární epidemiologie
Karcinom pankreatu je dnes považován za primárně genetické onemocnění. Proces nádorové transformace je morfologicky popsán sekvencí chronické zánětlivé změny-intraepiteliální neoplazie-karcinom; na molekulární úrovni je sledován postupnou akumulací genetických změn v DNA buněk slinivky břišní. Kumulativní efekt získaných mutací v onkogenech K-ras (12p12.1) a Her-2/neu (17q21.1) a v tumor supresorových genech p16INK4A/CDKN2A (9p21), p53 (17p13.1), DPC4/SMAD4 (18q21.1) a BRCA2 (13q12.3) se projeví vznikem nádorového onemocnění. Obecně lze tvrdit, že mutace v onkogenech jsou časnějším jevem v popsaném procesu, zatímco přítomnost genových variací v tumor supresorových genech je identifikována později. Se sporadickým výskytem pojednávaných mutací souvisí i skutečnost, že řada faktorů zevního prostředí, jako např. kouření, abusus alkoholu nebo expozice chlorovaným uhlovodíkům, je asociována s vyšší frekvencí mutací v onkogenu K-ras (21). Aktivace tohoto onkogenu je značně specifická pro onkologické pacienty; je popisována až v 90 % osob s adenokarcinomem pankreatu, zatímco jeho pozitivita v tkáni chronické pankreatitidy dosahuje jen 10 %.

Závěr

Karcinom pankreatu představuje závažný medicínský problém. Má charakter civilizační choroby, jeho incidence v západním světě neustále stoupá, přitom přes pokrok v poznání jeho patogeneze se nepodařilo ovlivnit jeho mortalitu. Současná medicína není schopna spolehlivě detekovat časná stadia onemocnění; imperativem léčebně preventivní péče zůstává včasná diagnostika a vytipování rizikových pacientů a jejich dispenzarizace. Celopopulační screening karcinomu pankreatu není možný ani racionální pro nízkou incidenci onemocnění v populaci a neexistenci dostatečně senzitivního markeru premaligních či časných maligních stadií.
Znalost rizikových faktorů, osvětová činnost zaměřená proti nikotinizmu a expozici dalším exogenním faktorům usvědčeným z facilitace nádorového bujení mohou přispět ke snížení incidence pojednávaného onemocnění, stejně jako k definování rizikových skupin pacientů a jejich dispenzarizaci.

Literatura

  1. Zavoral M. (1999): Nádory pankreatu, žlučového ústrojí a Vaterovy papily. In : Mařatka Z. Gastroenterologie. Praha. arolinum, 385-405
  2. Notvary 2000 ČR. Zdravotnická statistika. Praha: ÚZIS, 2004
  3. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL et al. (2001): SEER Cancer Statistics Review, 1973-1998, National Cancer Institut: Bethesda, MD
  4. Kelsen D, Daly JM, Kern SE et al. (2002): Gastrointestinal Oncology. Principles and Practice. Lippincott W&W: Philadelphia
  5. Wynder EL (1975): An epidemiological evaluation of the causes of cancer of the pancreas. Cancer Res, 35:2228-2233
  6. Villeneuve PJ, Johnson KC, Hanley AJ et al. (2000): Alcohol, tobacco and coffee consuption and the risk of pancreatic cancer: results from the Canadian Enhanced Surveillance System case-control project. Eur J Cancer Prev 9: 49-58
  7. Boyle P, Maisonneuve P, De Mesquita BB et al. (1996) Cigarette smoking and pancreas cancer: a case control study of the search programme of the IARC. Int J Cancer 67(1): 63-71
  8. Villeneuve PJ, Johnson KC, Mao Y et al. (2004) Environmental tobacco smoke and the risk of pancreatic cancer: findings from a Canadian population-based case-control study. Can J Public Health 95(1): 32-7
  9. Schernhammer ES, Kang JH, Chan AT et al. (2004) A prospective study of aspirin use and the risk of pancreatic cancer in women. J Natl Cancer Inst 96(1): 22-28
  10. Kreiger N, Lacroix J, Sloan M (2001): Hormonal factors and pancreatic cancer in women. Ann Epidemiol 11(8): 563-567
  11. Cavestro GM, Comparato G, Nouvenne A et al. (2003): The race from chronic pancreatitis to pancreatic cancer. JOP, J Pancreas 4(5): 165-168
  12. Farrow B, Evers BM (2002): Inflammation and the development of pancreatic cancer. Surgical Oncology 10: 153-169
  13. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Lankisch PG (1999): Chronic pancreatitis and other risk factors for pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am 28: 673-685
  14. Dite P, Pazourkova M, Ruzicka M et al. (2002): Chronická pankreatitida jako rizikový faktor karcinomu pankreatu. Vnitřní lékařství (48)7: 638-641
  15. Wong T, Howes N, Threadgold J et al. (2001): Molecular diagnosis of early pancreatic ductal adenocarcinoma in high-risk patients. Pancreatology 1(5): 486-509
  16. Rosty C, Gerads J, Sato N et al. (2003): P16 Inactivation in pancreatic intraepithelial neoplasias (PanINs) arising in patients with chronic pancreatitis. Am J Surg Pathol 27(12): 1495-1501
  17. Sakorafas GH, Sarr MG (2003): Pancreatic cancer after surgery for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 35(7): 482-485
  18. Ockenga J, Vogel A, Teich N (2003): UDP glucuronosyltransferase (UGT1A7) gene polymorphisms increase the risk of chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology 124(7): 1802-1808
  19. McCarty MF (2001): Insulin secretion as a determinant of pancreatic cancer risk. Med Hypotheses 57(2): 146-150
  20. Fisher WE (2001): Diabetes: risk factor for the development of pancreatic cancer or manifestation of the disease? World J Surg 25(4): 503-508
  21. Li D, Jiao L (2003): Molecular epidemiology of pancreatic cancer. Int J Gastrointest Cancer (33)1: 3-14.

Adresa pro korespondenci

MUDr. Mgr. Cyril Šálek
Klinika gastroenterologie a hepatologie
Ústřední vojenská nemocnice
U nemocnice 1200
169 02, Praha 6 - Střešovice