ročník 12,2004 č.3
Přehledy

Klasifikace primárních nádorů jater

Na 4. světovém kongresu IHPBA v Brisbane konaném v květnu roku 2000 se mezinárodní vědecký výbor IHPBA rozhodl ustanovit pracovní skupinu, která by navrhla klasifikaci primárních jaterních nádorů a tu prezentovala na V. Světovém kongresu IHPBA v roce 2002 v Tokiu.
Pracovní skupina byla ustanovena v následujícím složení pod vedením profesora Masatoshi Makuuchi: Jacques Belghitti, Giulio Belli, Sheung-Tat Fan, Joseph Wan Yee Lau, Burckhardt Ringe, Steven Martin Strasberg, Jean-Nicolas Vauthey, Yoshio Yamaoka a Susumu Yamasaki. Stanovila jasná kritéria nové klasifikace hepatocelulárního karcinomu (HCC):
  1. návrh by měl vycházet z TNM klasifikace mezinárodního sdružení proti rakovině - UICC (bývalý americký výbor pro rakovinu -- AJCC) a klasifikace vytvořené japonskou skupinou pro výzkum rakoviny (LCSGJ),
  2. každé stadium nádoru v TNM systému by mělo mít svůj makroskopický korelát,
  3. validita klasifikace by měla být založena ne míře přežití resekovaných pacientů,
  4. systém klasifikace by měl být jednoduchý.
Systém stagingu založený na makroskopickém nálezu má své výhody. Stadium nádoru může být určeno pomocí předoperačního vyšetření zobrazovacími metodami a peroperačním nálezem. Mikroskopický nález je zpravidla přesnější, ale v klinické praxi přichází v úvahu vždy až po výkonu. Proto nebyl zahrnut do systému jako parametr. Klasifikace pro další léčebné modality, jakou jsou transplantace, ablace a transkatetrální arteriální embolizací, bude v budoucnu nutná.

Různé současné klasifikace zohledňující jaterní funkce
Je známo, že pacienti s HCC trpí vedle základního onemocnění též pokročilou jaterní cirhózou. Některé klasifikace HCC tedy hodnotí jak jaterní funkce, tak i stadium nádoru. Jiné toto však nezohledňují, a proto nelze klasifikace mezi sebou srovnávat. Nicméně panuje obecná shoda, že některé faktory (velikost nádoru, počet nádorových ložisek, přítomnost či nepřítomnost angioinvaze, metastázy do lymfatických uzlin a přítomnost vzdálených metastáz) by měly být do klasifikace zahrnuty vždy. Avšak hodnocení nádoru pomocí kombinace všech těchto faktorů je příliš složité. Všechny tyto aspekty na straně druhé ztěžují vyhodnocení klinického a patologického nálezu. Proto je nutné vytvořit jednotnou klasifikaci, která by mohla být hojně používána.
Stupeň zhoršení jaterních funkcí je většinou definován Child-Pugh klasifikací (1). Tato klasifikace však neobsahuje informace o tumoru a nabízí jen velmi mlhavé hodnocení stavu pacienta s HCC. Okudova klasifikace zohledňuje jak velikost nádorem zasažené tkáně (méně nebo více než 50 %), tak i jaterní funkce (hladina bilirubinu a albuminu, přítomnost ascitu). Tato klasifikace rozděluje pacienty s HCC do tří skupin (2). Nezahrnuje však tak důležité parametry jako je přítomnost angioinvaze. Italský program pro rakovinu jater (Cancer of the Liver Italian Program - CLIP) doplnil Okudovu klasifikaci o hodnotu alfafetoproteinu a přítomnost či nepřítomnost prorůstání nádoru do portální žíly (3). Navzdory jednoznačné separaci jednotlivých skupin ve smyslu přežití pouze 50 % pacientů se skórem CLIP 0 přežilo období 3 let a 6 měsíců. Tento fakt může naznačovat, že dělení v tomto systému je navrženo nesprávně. Klasifikace vytvořená v Institutu Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)(4) je vytvořena na podkladě Okudovy klasifikace a na základě údajů ze studií, které shrnují výsledky u léčených a neléčených pacientů s HCC. Každé stadium zohledňuje prognostické varianty nádoru, pacientovu výkonnost a stav jaterních funkcí, a to nezávisle ve vztahu k přežití. Tento staging je vhodný nejen pro klasifikaci nádoru se stanovením prognózy, ale je použitelný i při volbě terapie.

TNM/UICC klasifikace
Většina zmiňovaných klasifikací stanoví, že přežití je ovlivněno jak stavem jaterních funkcí, tak stadiem nádoru. Ale i přítomností virové hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV). Takto navržené klasifikace jsou však příliš složité. Pravděpodobně je užitečnější takový systém, který neobsahuje faktory, které přímo nesouvisejí se samotným nádorem.
Klasifikace TNM/UICC je velmi užívána onkology. Nicméně je příliš komplikovaná a nevypovídá o reálném stavu pacienta (Tab. 1).

Faktor T
T1 Solitární, </= 2 cm bez vaskulární invaze
T2 Solitární, </= 2 cm s vaskulární invazí
Multi/unilobární, </= 2 cm bez vaskulární invaze
Solitární, > 2 cm s vaskulární invazí
T3 Solitární, > 2 cm s vaskulární invazí
Multi/unilobární, </= 2 cm s vaskulární invazí
Multi/unilobární, > 2 cm bez ohledu na vaskulární invazi
T4 Multi/unilobární
Invaze do portální žíly nebo větví jaterní žíly
(postižení sousedních orgánů)
(perforace do dutiny břišní)
Stadia
I T1N0M0
II T2N0M0
IIIA T3N0M0
IIIB T1-3N1M0
IVA T4N0/1M0
IVB některá T/NM1

Tab. 1 - Klasifikace TNM/UICC (UICC, mezinárodní spolek proti rakovině)

Touto klasifikací stanovené T nezohledňuje vedle velikosti nádoru počet ložisek, angioinvazi a lokalizaci nádoru (6, 7). Mimoto zasažení lymfatických uzlin nemůže být prokázáno na základě makroskopického vyšetření, protože uzliny mohou být zvětšené v souvislosti s jakýmkoliv jiným chronickým jaterním onemocněním. Proto je pro stanovení faktoru N nezbytná patologická diagnóza.

Japonská skupina pro výzkum nádorů jater (LCSGJ)
Soubor LCSGJ zahrnuje pacienty již od roku 1964 a od roku 1969 je prováděn pravidelný národní průzkum. První studie hodnotila 452 pacientů s HCC a od té doby publikuje LCSGJ každé 2 - 3 roky novou zprávu. V pořadí 15. studie obsahovala již 18 843 pacientů a od poslední dekády přibývá každý rok nově 7000 - 10 000 pacientů (8). Obecná pravidla pro klinické a patologické hodnocení primárních jaterních nádorů jsou publikována od roku 1983. Nyní vyšla již 4. edice obsahující i novou nádorovou klasifikaci - tab. 2 (9).

Faktor T
1. Solitární
2. Menší než 2 cm
3. Bez vaskulární invaze (do portální žíly, jaterní žíly nabo žlučovodu)
T1 splňuje všechny tři parametry
T2 splňuje dva ze tří parametrů
T3 splňuje jeden ze tří parametrů
T4 nesplňuje žádný ze tří parametrů
Stadia
I T1N0M0
II T2N0M0
III T3N0M0
IVA T4N0M0, některá TN1M0/1M0
IVB některá T/NM1

Tab. 2 - Nová klasifikace skupiny pro výzkum nádorů jater (LCSGJ) a mezinárodní hepato-pankreato-biliární společnosti (IHPBA)

Na základě této klasifikace byla prognóza po hepatektomii jasně definována po rozdělení pacientů do skupin podle velikosti nádoru, počtu ložisek a angioinvazivity.
Ani diferenciace přežití pacientů podle N nebyla zcela uspokojivě vyřešena. Snad pro již zmiňovaný problém s makroskopickým rozlišením zánětlivě změněné a metastatické uzliny. Následkem toho je, že u pacientů ve stádiu T1-3 N1 (IV A) byla doba přežití podobná jako u pacientů T3 N0 M0 (III). Pacienti ve stadiu T4 N1 přežívali signifikantně kratší dobu než pacienti ve stadiu T4 N0.
Parametr N je stále velkým problémem u pacientů, kteří se N1 pohybují v rozmezí stadií III. a IVB. Uvážíme-li určitou předpojatost retrospektivních studií, nepřežil nikdo z pacientů s histologicky potvrzeným postižením lymfatických uzlin období dvou let. Tyto závěry potvrzují skutečnost, že klinický a chirurgický staging není schopen určit míru postižení lymfatických uzlin. Výsledná klasifikace tak obsahuje diskrepance, které zamlžují prognostické závěry.

Klasifikace AJCC versus LCSGJ
Vauthey a kol. (10) navrhl zjednodušený systém stagingu HCC (tab. 3) založený na AJCC/UICC klasifikaci.
Faktor T
T1 splňuje všechny tři parametry
sT1 samotný nádor bez mikrovaskulární invaze
sT2samotný nádor s mikrovaskulární invazí
vícečetný nádor menší než 5cm
sT3 nádor infiltrující hlavní větve portální nebo jaterní žíly
vícečetný nádor a některé nádory >5 cm
Stádium
I T1N0M0
I sT1N0M0
II sT2N0M0
IIIA sT3N0M0
IIIB sT1-3N1M0
IV sT1-3N0/1M1

Tab. 3 - Klasifikace AJCC (10)

Na pacientovu prognózu má vliv velikost nádoru, počet nádorových ložisek, postižení lymfatických uzlin a přítomnost vzdálených metastáz. Jaterní fibróza byla přidána jako tzv. zhoršující faktor. Při prověřování tohoto systému shromáždili autoři data o 557 pacientech z celkem 4 institucí.
LCSGJ klasifikace vypadá jednodušeji než systém navržený Vautheym a byla také prověřena na větším souboru pacientů. Celkem bylo do studie zařazeno 27 711 nemocných a křivka přežití byla jednoznačně diferencovanější.
Pro klasifikaci AJCC je mezní hodnota velikosti nádoru 5 cm, zatímco v nově navrženém systému jsou to 2 cm. Zda je velikost nádoru stanovena na 2 cm nebo 5 cm, záleží na celkové úrovni časné detekce HCC v konkrétní zemi. LCSGJ shromáždila celkem 4213 pacientů. Naproti tomu Vauthey s kolegy referoval o 58 pacientech představujících 19,4 % respektive 10,4 % z celkového počtu resekovaných pacientů. Jestliže bude ve Spojených státech široce prováděno pravidelné vyšetření nosičů viru hepatitidy C (HCV), množství pacientů s nádorem menším než 2 cm může vzrůst a tato hranice se stane reálnou tak, jak je tomu v Japonsku. Vauthey s kolegy tvrdí, že nová klasifikace LCSGJ podhodnocuje míru přežití u pacientů s nádorem o velikosti 2 - 5 cm bez prokázané angioinvaze a naopak nadhodnocuje prognózu u nemocných s nádorovou infiltrací cév a s nádorem velikosti pod 2 cm. Pětileté přežití u pacientů zařazených podle klasifikace LCSGJ do stadia T2 s velikosti nádoru větší než 2 cm (62 %) (graf 8.) je podobné jako u ostatních T2 pacientů (stadium II, 59,6 %) (graf 7) a stejně tak podobné jako u pacientů s tumorem o průměru 2 - 5 cm (53,3 %), kteří mohou být zařazeni do skupiny T3 nebo T4.
Pacientů s nádorem menším než 2 cm a současnou angioinvazí bylo pouze 14 z celkového počtu 21 711. Tato poslední podskupina se nazývá "sirotčí" a je příliš malá, aby byla zařazena do stagingu (11).

Závěr
Přestože obě navržené klasifikace vypadají jednodušeji a přijatelněji než předchozí, systém navržený LCSGJ umožňuje přesnější stanovení prognózy. Proto byl vybrán touto pracovní skupinou jako nová klasifikace IHPBA (tab. 2). Problémem zůstává jen lepší klasifikace parametru N. Přesto je míra přežití v jednotlivých stadiích dobře rozlišena i ve velkých souborech pacientů.

Upravil: M. Ryska