ročník 10,2002 supplement

Karcinom pankreatu - koho a jak léčit (a zda vůbec ?)

Ryska, M.

Klinika transplantační chirurgie
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.

Narůstající incidence karcinomu pankreatu ve vyspělých zemích na sebe obrací v posledním desetiletí pozornost nejen chirurgů, ale i velkého počtu odborníků ostatních oborů medicíny: epidemiologů, genetiků, biochemiků, gastroenterologů, endoskopistů, rentgenologů, onkologů a patologů.

Co v současné době karcinom pankreatu představuje ?

Karcinom pankreatu je zhoubným devastujícím onemocněním, které vede během jednoho roku k smrti u 80 % nemocných. V našich podmínkách postihuje především silné kuřáky, nemocné s alkoholickou pankreatitidou a obézní nemocné. Nejrizikovější skupinou jsou nemocní s hereditární pankreatitidou s 50násobným výskytem karcinomu pankreatu oproti normální populaci (1). Karcinom hlavy pankreatu je nejčastějším maligním onemocněním podjaterní oblasti. Méně často nacházíme cholangiogenní karcinom distální části choledochu a ampulom Vaterské papily. Hlava pankreatu je nejčastějším místem lokalizace karcinomu pankreatu: karcinom těla a kaudy se vyskytuje méně často.
Podle údajů Národního onkologického registru byla Česká republika ve výskytu karcinomu pankreatu u mužů na 1. a u žen na 6. místě v Evropě v období let 1988 - 1992 (hrubá incidence pro všechny věkové skupiny: muži 14,9 a ženy 12,3 nových případů / 100 000 obyvatel, ve věku 35 - 64 let u mužů 17,5 a u žen 8,9 nových případů / 100 000 obyvatel). I když trend incidence překvapivě vykazuje v ČR u mužů statisticky významný pokles (p < 0,01), nadále zůstáváme v Evropě v roce 1999 na 2. místě za Lotyšskem (2): průměrný věk nemocného s karcinomem pankreatu je 60 let, poměr mužů a žen je 2 : 1. Každoročně můžeme očekávat v ČR přibližně 1 100 - 1 300 nových případů karcinomu pankreatu.
Výrazná biologická agresivita karcinomu pankreatu zapříčiňuje, že v době stanovení diagnózy má již 1/3 nemocných jaterní metastázy, 1/3 má postižené regionální uzliny, u 1/2 nemocných lze nalézt angioinvazi nádoru a každý desátý nemocný má diseminaci nádoru po peritoneu (1).
Pětileté přežití nemocných s karcinomem pankreatu je uváděno podle současných statistik mezi 2-20 % (7,8). Výrazně vyšší přežívání pozorujeme u nemocných s karcinomem Vaterské papily, a to v 50 %. Průměrné přežití u neoperovaného nemocného nebo nemocného po paliativním operačním výkonu je 4 - 6 měsíců, po resekčním výkonu 11 - 18 měsíců: medián rekurence po resekčním výkonu je 8 - 9 měsíců (9). Tyto údaje mohou vést k terapeutickému nihilismu a k názoru, že " pancreatic cancer has a mortality rate roughly equal to its incidence rate " (10).
Připočítáme -li obrovské náklady na léčbu s malým efektem vyjádřeným přežíváním nemocných, klinik si nutně musí položit otázku: které nemocné s karcinonem pankreatu operovat, které nikoliv nebo zda vůbec máme tyto nemocné léčit ?

Terapeutické možnosti

1 - Radikální resekční výkon
Odhad procenta nemocných, kteří jsou indikováni k resekci, se výrazně liší.
Friess se spolupracovníky (6) udává 10 %. Pitt (8) v případě, že kontrastní CT předoperačně neprokáže metastatické postižení jater, uvádí 75 %. Při lokalizaci nádoru v těle a kaudě pankreatu je resekabilní 1/3 nemocných, nicméně nádor bývá zpravidla pokročilý (11).
Za současný standardní chirurgický resekční výkon při lokalizaci nádoru v hlavě pankreatu, v oblasti Vaterské papily, distálního žlučovodu a přilehlé části duodena je považována proximální duodenopankreatektomie s odstraněním lymfatické tkáně vpravo od a. mesenterica sup.(12) se zachováním pyloru (modifikace Traverso - Longmire).
Indikací k provedení standardního radikálního resekčního výkonu je tumor velikosti < 5 cm při nepřítomnosti prorůstání do v. portae a v. mesenterica sup., uzlin N3 a vzdálených metastáz, tj. při T1-3, N0-1, M0 (12). Podmínkou je negativní nález z resekční plochy. Předoperačně neprokázanou suspektní drobnou metastázu jater odhalí s přesností až 95 % intraoperační ultrasonografie IOUS (13), kterou považuje dnes většina pracovišť za standardní součást výkonu.
Ve 25-30 % případů karcinomu pankreatu je nádor lokalizovaný v oblasti těla a kaudy pankreatu. Vzhledem k tomu, že se klinicky karcinom v této lokalizaci většinou projeví pozdě, je indikováno k radikální operaci - levostranné pankreatektomii - pouze 10 % nemocných (14).
Více než 90 % maligních nádorů pankreatu pochází z epitelu vývodů. Duktální hyperplazie je přítomna u 41 % nemocných s karcinomem slinivky (15). Ihse a spol. prokázali tumorózní buňky daleko od primárního ložiska karcinomu (16). Mnohočetná ložiska karcinomu byly prokázány ve 33 % operačních preparátů (17). Tyto nálezy vedou k úvaze o indikaci totální pankreatektomie u nemocných s karcinomem pankreatu jako primárního výkonu (18).
Nehledě na nízkou mortalitu, která v současné době nepřevyšuje ve specializovaných centrech 2,5-5 % (19), je obvykle totální pankreatektomie indikována ve výjimečných případech: při prokázané multicentrické lokalizaci karcinomu, při přerůstání nádoru přes resekční plochu při resekčním výkonu nebo při peroperačním poranění v. lienalis.
Ishikawa a kol (20) referoval před 13 léty na základě Fortnerovy práce z roku 1973 (21) o zlepšení přežívání nemocných po rozšířené radikální operaci, tj. duodenopankreatektomii doplněné o disekci lymfatických uzlin včetně uzlin N3. Při rozšířené resekci se odstraňují lymfatické uzliny podél obou kurvatur žaludku, uzliny paraaortální a z oblasti jaterního hilu. Důvodem je snaha o zvýšení radikality výkonu. Při tomto typu operace je udáváno delší tzv. tumor free období a delší přežívání nemocných při stejné morbiditě jako při standardní resekci. Některé retrospektivní práce tyto výsledky potvrzují. Na rozdíl od japonských autorů jsou evropští chirurgové skeptičtí. Odstranění pozitivních uzlin N2-3 neovlivní pětileté přežívání těchto nemocných a tento postup je proto sporný (22).

2 - Paliativní výkony
Všeobecně se uvádí, že 85 % nemocných s karcinomem pankreatu nelze pro pokročilost nádoru v době stanovení diagnózy indikovat k resekčnímu výkonu (1). Cílem paliativního výkonu je odstranit či zmírnit symptomy onemocnění a zlepšit kvalitu života nemocného při minimálním riziku ohrožení jeho života. Paliativní výkon, chirurgický nebo nechirurgický, připadá v úvahu při:
1 - obstrukčním ikteru
2 - obstrukci duodena
3 - konzervativně neovlivnitelné bolesti.

V současné době neexistuje standardní paliativní léčba nemocných s karcinomem pankreatu.
Úspěšnost u endoskopických, radiologických i chirurgických metod je srovnatelná. Časná morbidita je výrazně menší u nechirurgického postupu. Proto by měl být endoskopicky zaveden stent do žlučových cest u nemocných, kteří jsou pro chirurgickou spojku vysoce rizikoví (stáří, přidružené choroby) nebo těch, u kterých je prognóza života krátká.
U nemocných s delším odhadem přežívání, pokud to jejich celkový stav umožní, upřednostňuje většina autorů provést biliodigestivní anastomózu (většinou hepatikojejunoanastomózu na exkludovanou kličku jejunální).
Každý třetí nemocný s inoperabilním karcinomem hlavy pankreatu má poruchu pasáže přes duodenum, tzv. "gastric outlet syndrom". Pouze 5 % nemocných má však obstrukci duodena vyvolanou rozměrným nádorem. Zatímco není pochyb o indikaci ke gastrojejunoanastomóze v případě prokázané duodenální obstrukce, její preventivní provedení je diskutabilní.
90 % nemocných udává výraznou bolest břicha a zad, zejména při lokalizaci nádoru v těle a kaudě pankreatu. 30-40 % nemocných s karcinomem pankreatu trpí bolestí již v době prvního kontaktu s lékařem a procento se zvyšuje s narůstajícím stádiem onemocnění. V době smrti téměř 100 % nemocných s inoperabilním karcinomem pankreatu trpí výraznou bolestí (23). Odstraněním přetlaku ve žlučových cestách bolest většinou neustoupí, protože nádor infiltruje splanchnické nervy. Dříve používaná torakoskopická či peroperační chemická splanchnikektomie je v poslední době vytěsňována velmi účinnou perkutánní chemickou splanchnikektomií pod CT kontrolou (24).

3 - Adjuvantní terapie
V současné době převládá názor, že chemoterapie u nemocných s karcinomem pankreatu je o něco efektivnější než tzv."podpůrná terapie" či než žádná terapie (29). Přínos chemoterapie v prodloužení přežívání lze však hodnotit pouze u nemocných, u kterých byl nádor radikálně odstraněn, tj. ve skupině nemocných T1-3, N0-1, M0 (3,4,5). U nemocných s neresekovaným nebo neresekabilním nádorem se přínos adjuvantních metod dá posoudit velmi obtížně. Evropská multicentrická studie ESPAC I prokázala potenciální přínos pooperační aplikace 5 FU u radikálně operovaných (28). Probíhající ESPAC III studuje vliv gemcitabinu na přežívání radikálně resekovaných nemocných. Určitý přínos je popisován při podávání kombinované chemoterapie (gemcitabin + docetaxel či paclitaxel) (29).
Původní představa o přínosu předoperační či pooperační radioterapie nebyla jednoznačně prokázána (41), stejně tak nebyl prokázán přínos chemoradioterapie (28). V klinickém zkoušení je velmi nákladná peroperační radioterapie.
Studium karcinomu pankreatu na molekulární úrovni se promítá v hledání přínosu tzv. "molecular designer drugs" (40). Takto je testováno několik léků, mezi nimi např. inhibitor matrixu metaloproteinázy marimastat. Další skupinu tvoří hormonální preparáty, především octreotid a jeho kombinace s tamoxifenem (29). Tyto postupy nepřekročily stadium klinického experimentu.

Faktory ovlivňující přežívání

Z hlediska dlouhodobého přežití existuje vedle stadia onemocnění řada signifikantně významných prognostických faktorů. Nesporný negativní vliv má lokalizace nádoru (ampulom vs. hlava pankreatu) a jeho grading (stupeň buněčné diferenciace) a pozitivita resekční plochy. Je prokázán vztah mezi počtem resekčních výkonů provedených na chirurgickém pracovišti a perioperační mortalitou, negativní vliv má peroperačně podávaná transfuze (31).
Ikterus (bilirubin > 100 mmol/l), ani ztráta na váze převyšující 10 kg nemá signifikantně negativní vliv na dlouhodobé přežívání (30). Předoperační hodnoty albuminu, hemoglobinu, hematokrytu, trombocytů a leukocytů nepatří k významným prognostickým faktorům.
Pro praxi to například znamená, že oddálení operace do doby ústupu ikteru zastentováním žlučových cest či dlouhodobé podávání bílkovinových preparátů ve snaze zlepšit operační výsledek nemá zdůvodnění v signifikantně zlepšeném přežívání.

Závěr

K současnému terapeutickému postoji, kdy považujeme standardní resekční výkon za jedinou možnost signifikantně prodloužit nemocnému s karcinomem pankreatu život, nás ospravedlňují následující skutečnosti:
1 - je statisticky prokázáno průměrné delší přežití u resekovaného nemocného oproti neresekovanému: 11-18 měsíců vs. 4-6 měsíců
2 - doposud není prokázán přínos předoperační, peroperační a pooperační radioterapie na délku přežívání nemocného
3 - studie zaměřené na přínos chemoterapie u neresekovatelných nebo neresekovaných pacientů uvádějí kontroverzní výsledky
4 - jiné navrhované terapeutické modality doposud neprokázaly signifikantní prodloužení života nemocného.

Resekční výkon z hlediska tzv. onkologické radikality je možné provádět ve dvou verzích:
Standardní resekce, která je uznaným výkonem v Evropě a v USA, a rozšířená pankreatektomie s lymfadenektomií, kterou upřednostňují např. v Japonsku.
Skutečnost, že radikální rozšířená duodenopankreatektomie, při které se odstraňují lymfatické uzliny patřící do skupiny N2-3, signifikantně dobu přežívání neprodlužuje, je možné hodnotit následujícím způsobem:
A - nehledě na rozsáhlou lymfadenektomii nadále zůstávají jiné neodstraněné vzdálené uzliny nádorově postižené. I tzv. radikální rozšířená proximální duodenopankreatektomie není dostatečně radikální onkologicky
B - diseminace karcinomu pankreatu je charakterizována nejen postižením lymfatických uzlin, ale i neurální invazí. Perineurium tvořící bariéru průniku karcinomatózních buněk je oslabeno v místě inzerce cév (32). Kayahara (33) nalezl nádorovou infiltraci nervových plexů u 60 % nemocných s karcinomem pankreatu. Proto můžeme považovat i radikální rozšířenou duodenopankreatektomii bez odstranění extrapankreatických nervových plexů v peripankreatické měkké tkáni za onkologicky neadekvátní. Přínos adjuvantní chemoterapie u radikálně resekovaných nemocných byl prokázán u 5FU (28) a je v současné době ve stadiu klinických studií u gemcitabinu jak v monoterapii, tak i v kombinované terapii (29).

Jaké jsou výhrady k radikální resekci ?

1 - Radikální resekce pankreatu bez ponechání mikroskopických částí adenokarcinomu je iluzí chirurga. Při standardním typu výkonu je mikroskopická část nádoru ponechána u 5-38 % pacientů a ve 30 % nejsou odstraněny nádorem postižené uzliny (34). U 51 % nemocných Willett prokázal expanzi tumoru přes okraje resekátu (35). Lokální recidiva, jaterní metastázy a karcinóza peritonea jsou nejčastějšími a největšími problémy kurativních resekcí. Lokální recidivu karcinomu nacházíme u 33-80 % nemocných po "radikální" resekci, jaterní metastázy u 46-92 % a metastatický rozsev po peritoneu v 19-42 % (9).
2 - Průměrná doba od resekčního výkonu do zjištění recidivy karcinomu se pohybuje mezi 8-9 měsíci a lokální recidiva je většinou následována rozvojem jaterních metastáz. I když obě tyto lokalizace se mohou vyskytovat izolovaně, u většiny nemocných je příčinou smrti právě jejich kombinace (36).
3 - Přežití nemocného závisí na typu nádoru (ampulom vs. pankreatický nádor), histologii nádoru (endokrinní nádor vs. adenokarcinom) a radikalitě chirurgického výkonu. Pětileté přežití po resekčním výkonu uvádí Gouma se spoluautory (7) u ampulárních nádorů v 50 %, u nádorů distální části choledochu ve 24 % a u karcinomů pankreatu v 15 %. Friess dospěl u karcinomu pankreatu v závislosti na typu resekce k hodnotám mezi 3,5 % a 36 % (6).
4 - I když pětileté přežití v rozmezí 0-36 % uvádí většina autorů, lze souhlasit s Gudjonssonem, že tyto diference nelze vysvětlit typem resekčního výkonu. ale především výběrem pacientů (37). Právě selekcí nemocných s karcinomem pankreatu podle různých kritérií lze získat odpovídající procenta přežívání. Uvedený autor na základě zpracování literárních údajů o nemocných s karcinomem pankreatu konstatoval, že většina autorů není schopna pětileté přežití nemocných vůbec uvést. Po odečtení neoperovaných a neresekovaných nemocných nalezl 300 nemocných přežívajících 5 let, což z celkového počtu 80 000 nemocných tvořilo méně než 0,4 %. pětileté přežívání v nejlepších detailně zpracovaných sestavách resekovaných nemocných dosáhlo 3,6 %, u neresekovaných 1,7 %. Tyto výsledky vedly uvedeného autora k závěru, že resekční výkon má minimální vliv na přežití nemocného. Na základě propočtu ceny za léčbu jednoho 5 let přežívajícího pacienta autor dokládá, že resekční výkon u karcinomu pankreatu je ztrátou prostředků určených pro zdravotnický systém.

Jak postupovat v současné době ?

Ze statistického zpracování velkých souborů nemocných s karcinomem pankreatu vyplývá, že pouze radikální výkon vede k signifikantnímu prodloužení života. Proto je třeba indikovat k operaci nemocného co nejdříve. Zobrazovací vyšetření (standardně prováděné ERCP a kontrastní CT) s velkou pravděpodobností stanoví staging onemocnění a tím i léčebný postup. Doba vyšetřování nemocného by měla být co nejkratší. Jen v ojedinělých případech je totiž nutné provádět některá další speciální vyšetření, např. endosonografii apod. Zastentovat žlučové cesty a čekat další 4 týdny na normalizaci bilirubinu není racionální. Žádná speciální příprava před operací se standardně neprovádí.
Radikální odstranění nádoru předpokládá T1-3, N0-1, M0. Ve sporných případech je vhodné zahájit operaci laparoskopií. Resekční výkon lze provést i při pokročilejším stadiu: definitivní patologický nález pozitivních N2, event. N3 uzlin se chirurg dozví až po operaci. Výkon však nelze v těchto případech považovat za radikální a život nemocnému neprodlouží. Samotná laparotomie může být u nemocných s pokročilým nádorem pankreatu zatížena až 20% mortalitou (38).
V případě vyššího stagingu (T3-4, N2, event. M1) volíme paliativní výkon: u rizikového ikterického nemocného zastentování žlučových cest, v případě dlouhodobější perspektivy přežívání spíše chirurgickou biliodigestivní spojku. Odstraňování jaterních metastáz není u karcinomu pankreatu indikováno - tyto výkony nemají vliv na prodloužení života nemocného. V případě algického syndromu je vhodná splanchnikektomie pod CT kontrolou.
Chemoterapie by mohla být v současné době aplikována především u nemocných, u kterých byl nádor tzv. radikálně chirurgicky odstraněn.
Podmínkou racionálního léčebného postupu je u každého nemocného stanovit staging onemocnění a ten na jednotlivých etapách terapie upřesňovat. I nemocný v pokročilých stádiích onemocnění by neměl zůstat bez lékařské péče a bez symptomatologické terapie.
Zvolit optimální terapeutické řešení pro nemocného může pouze to pracoviště, které není limitováno omezenou zkušeností jak chirurgického, tak i gastroenterologického týmu a které má odpovídající vybavení zajišťující komplexní péči o tyto nemocné. Perioperační mortalita by neměla přesahovat 5 %. Proto je vhodné tyto nemocné koncentrovat na specializovaná pracoviště, a to nejen z důvodů lepšího přežívání a tím i menších nákladů, ale i z důvodů snahy o standardizaci výkonu (39). Stanovený staging nádoru, standardně provedený resekční výkon a kvalita statistického zpracování hrají zásadní roli ve stanovení přínosu terapeutických modalit na přežití nemocných.

Literatura

  1. Lowenfels, A.B., Maisonneuve, P.: Pancreatico-biliary malignancy: prevalence and risk factors. Ann. Oncol., 10, 1999, Suppl. 4: 1 - 3
  2. Kolcová, V., Geryk, E., Jechová, M.: Zhoubné novotvary. Česká republika a vybrané státy. Galén, 1999: 26 - 27
  3. Bramhall, S.R., Neoptolemos, J.P.: Adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Int. J. Pancreatol., 21, 1997: 59 - 63
  4. Nashimura, Y., Hosotani, R., Shibamoto, Y. et al.: External and intraoperative radiotherapy for resectable and unresectable pancreatic cancer: analysis of survival rates and complications. Int. J. Oncol. Biol. Phys., 39, 1997: 39 - 49
  5. Büchler, M.W., Friess, H., Schultheiss, K.H. et al.: A randomized controlled trial of adjuvant immunotherapy in resectable pancreatic cancer. Cancer, 68, 1991: 1507 - 1512
  6. Friess, H., Kleeff, J., Kulli, C. et al.: The impact of different types of surgery in pancreatic cancer. Eur. J. Surg. Oncol., 25, 1999: 124 - 131
  7. Gouma, D.J., Nieveen van Dijkum, E.J.M.: The standard work - up and surgical treatment of pancreatic head tumours. Eur. J. Surg. Oncol., 25, 1999: 113 - 123
  8. Pitt, H.A.: Pancreatic cancer: evaluation, management from a surgical perspective. Postgr. Course AASGE, Chicago, 2000
  9. van Eijck C.H., Link, K.H., van Rossen, E.E. et al.: (Neo)adjuvant treatment in pancreatic cancer - the need for future trials. Eur. J. Surg. Oncol., 25, 1999: 132 - 137
  10. Reginne, W.H., John, W.J., Mohiuddin, M.: Current and emerging treatments for pancreatic cancer. Drugs. Aging., 11, 1997: 285 - 295
  11. Nordback, I.H., Hruban, R.H., Boitnott, J.K. et al.: Carcinoma of the body and tail of the pancreas. Am. J. Surg., 164, 1992: 26 - 30
  12. Pedrazzoli, S., Pasquali, C., Sperti, C.: General aspects of surgical treatment of pancreatic cancer. Dig. Surg., 16, 1999: 265 - 275
  13. Bluemke, D.A., Cameron, J.L., Hruban, R.H. et al.: Potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: spiral CT assessment with surgical and pathological correlation. Radiology, 197, 1995: 381 - 385
  14. Brennan, M.F., Moccia, R.D., Klimstra, D.: Management of adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. Ann. Surg., 223, 1996: 506 - 512
  15. Sommers, S.C., Murphy, S.A., Warren, S.: Pancreatic duct hyperplasia and cancer. Gastroenterology, 27, 1954: 629 - 640
  16. Ihse, I., Lilja, P., Arnesjo, B. et al.: Total pancreatectomy for cancer: an appraisal of 65 cases. Ann. Surg., 186, 1977: 675 - 680
  17. van Heerden, J.A., McIlrath, D.C., Ilstrup, M. et al.: Total pancreatectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas: an update. World J. Surg., 12, 1988: 658 - 662
  18. Fortner, J.G., Kim, D.K., Cubilla, A. et al.: Regional pancreatectomy: en bloc pancreatic portal vein and lymph node resection. Ann. Surg., 186, 1977: 42 - 49
  19. Ihse, I., Andrén-Sandberg, A.: Surgical treatment: total pancreatectomy. In: Beger, H., Warshaw, A.L., Buchler, M.W. et al.: Pancreas. Blackwell Science, London, 1998: 1047 - 1054
  20. Ishokawa, O., Ohhigashi, K., Sasaki, Y. et al.: Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearence for the carcinoma of the pancreas head. Ann. Surg., 208, 1988: 215 - 220
  21. Fortner, J.G.: Regional resection of cancer of the pancreas: a new surgical approach. Surgery, 73, 1973: 307 - 320
  22. Gall, F.P., Zirngibl, H.: Cancer of the pancreas - extensive lymph node dissection. In.: Beger, H., Buchler, M.W., Malfertheiner, P.: Standards inpancreas, Springer Verlag, 1993: 654 - 662
  23. Lillemoe, K.D., Cameron, J.L., Kaufman, H.S. et al.: Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer: a prospective randomized trial. Ann. Surg., 217, 1993: 447 - 457
  24. Copping, J., Willix, R., Kraft, R.: Palliative chemical splanchnicectomy. Arch. Surg., 113, 1998: 509 - 511
  25. Charboneau, J.W., Reading, C.C., Welch, TJ.: CT and sonographically guided needle biopsy: current techniques and new innovations. Am. J. Roentgenol, 154, 1990: 1 - 10
  26. Nakaizumi, A., Tatsuta, M., Uehara, H. et al.: Cytologic examination of pure pancreatic juice in the diagnosis of pancreatic carcinoma. Cancer, 70, 1992: 2610 - 2614
  27. Carter, D.C.: Cancer of the head of pancreas or chronic pancreatitis? A diagnostic dilemma. Surgery, 111, 1992: 602 - 603
  28. Neoptolemos, J.P., Dunn, J.A., Stocken, D.D. et al.: Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 358, 2001: 1576 - 1585
  29. Ridwelski, K., Meyer, F.: Curent options for palliative treatment in patients with pancreatic cancer. Dig. Dis., 19, 2001: 63 - 75
  30. Allema, J.H., Reinders, M.E., van Gulik, T.M. et al.: Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer, 75, 1995: 2069 - 2076
  31. van Berge Henegouwen, M.I., Gouma, D.J., Obertop, H.: Postoperative complications after surgery for pancreatic cancer. In: Dervenis, C.G., Bassi, C: Pancreatic tumors. Thieme, 2000: 216 - 225
  32. Nagakawa, T., Kobayashi, H., Ueno, K. et al.: Clinical study of lymphatic flow to the paraaortic lymph nodes in carcinoma of the head of the pancreas. Cancer, 73, 1994: 1155 - 1162
  33. Kayahara, M., Nagakawa, T., Ueno, K. et al.: An evaluation of radical resection for pancreatic cancer based on the mode of recurrence as determined by autopsy and diagnostic imaging. Cancer, 72, 1993: 2118 - 2123
  34. Nakao, A., Harada, A., Nonami, T. et al.: Lymph node metastases in carcinoma of the head of the pancreas region. Br. J. Surg., 82, 1995: 399 - 402
  35. Willett, C.G., Lawandrowski, K., Warshaw, A.L. et al.: Resection margins in carcinoma of the head of the pancreas: implications for radiation therapy. Ann. Surg., 217, 1993: 144 - 148
  36. Westerdahl, J., Andren-Sandberg, A., Ihse, I.: Recurrence of exocrine pancreatic cancer - local or hepatic? Hepatogastroenterology, 40, 1993: 384 - 387
  37. Gudjonsson, B.: Carcinoma of the pancreas: critical analysis of costs, results of resections, and the need for standardized reporting. J. Am. Col. Surg., 181, 1995: 483 - 503
  38. Sarr, M.G., Cameron, J.L.: Surgical management of unresectable carcinoma of the pancreas. Surgery, 91, 1982: 123 - 133
  39. Leffler, J.: Návrh standardu léčby karcinomu pankreatu. Bull HPB, 10, 2002: 20 - 23
  40. Rosemurgy, A., Harris, J., Langleben, A. et al.: Marimastat in patients with advanced pancreatic cancer. A dose - finding study. Am. J. Clin. Oncol., 22, 1999: 247 - 252
  41. Di Carlo, V., Zerbi, A., Balzano, G. Et al.: Intraoperative and postoperative radiotherapy in pancreatic cancer. Int. J. Pancreatol., 21, 1997: 53 - 58.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.
Klinika transplantační chirurgie IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 00 Praha 4