ročník 10,2002 supplement

Nové trendy v terapii karcinomu pankreatu

Zavoral, M.

II. interní oddělení ÚVN, Praha
Subkatedra gastroenterologie IPVZ
Přednosta: Doc. MUDr. Miroslav Zavoral, PhD.

Karcinom pankreatu je onemocnění, které má mezi nádorovými onemocněními trávicího traktu nejhorší prognózu. Kurativní resekce představuje jedinou naději na vyléčení. Jen 15 - 20 procent nemocných je potenciálně resekabilních při stanovení diagnózy, kurativní resekce je možná u 20 procent z nich. I další prognóza této skupiny pacientů je vysoce nepříznivá. 5leté přežití u pacientů po pankreatoduodenektomii dosahuje 25 - 30 procent u pacientů s negativními uzlinami a jen 10 procent u pozitivního uzlinového nálezu. Pacienti s lokálně pokročilým, neresekovatelným tumorem bez vzdálených metastáz mají medián přežití mezi 8 - 12 měsíci, pacienti s metastatickým postižením přežívají 3 - 6 měsíců.
Konvenční terapie, ať již podávaná preoperačně jako neoadjuvantní režim, nebo pooperační adjuvantní léčba, nepřináší uspokojivé výsledky. Efekt veškeré chemoterapie, radioterapie nebo jejich kombinace je sledován řadou klinických studií v Evropě či Severní Americe.
Předoperačně byly hodnoceny kombinace zevní radiace a chemoterapie (nejčastěji 5 fluorouracil, někdy v kombinaci s mitomycinem) a kombinace předoperační chemoterapie a radioterapie s peroperační radioterapií. Z řady studií, které se touto problematikou zabývaly však vyplývá pouze ujištění, že neoadjuvantní léčba nezhoršuje perioperační morbiditu a mortalitu. Efekt žádné z terapeutických modalit na resekabilitu či přežití nebyl přesvědčivě prokázán. Paradoxní výhodou neoadjuvantní léčby je, že pacienty s mikrometastázami, které nebyly v iniciálním diagnostickém procesu odhaleny a manifestují se až v průběhu předoperační léčby, ušetří resekčního výkonu, který nemůže být kurativní.
Podobně jako u neoadjuvantní léčby ani výsledky studií zabývajících se pooperačními terapeutickým režimy nepřinášejí povzbudivé výsledky. Citované studie mají dle mínění mnohých četné metodologické nedostatky, ať již jsou to malý počet pacientů, přílišná volnost ve volbě terapeutické strategie či nedostatečný follow-up. Americká studie GITSG prokázala efekt kombinované léčby 5 FU a zevního ozáření pooperačně na střední dobu přežití (20 vs 11 měsíců) a zvýšení počtu pacientů s dvouletým přežitím z 10 na 20 procent. Evropská studie EORTC, sledující efekt kombinované terapie, podobně jako u studie GITSG výsledky výše uvedené studie nepotvrdila. Kritici této studii vyčítají především suboptimální dávkování radioterapie, nedostatečné hodnocení chirurgických resekátů a především fakt, že 20 procent pacientů randomizovaných do léčebné větve vůbec léčbu nedostalo. Ambiciózní evropská studie ESPAC-1 naopak prokázala pozitivní vliv adjuvantní chemoterapie na střední dobu přežití (19,7 vs 14 měsíců u neléčených), neprokázala však pozitivní efekt kombinované chemo a radioterapie. Jak vyplývá z výše uvedených studií, žádný terapeutický režim nepřinesl do terapie adenokarcinomu pankreatu zásadní průlom.
Neuspokojivé výsledky konvenční terapie vedly mnohé výzkumníky k přehodnocení celého pohledu na problematiku karcinomu pankreatu. Na toto onemocnění je nyní doporučováno vzhledem k jeho biologické povaze, charakterizované časným vznikem mikrometastáz a perivaskulárním a perineuronálním růstem, hledět jako na onemocnění systémové, u kterého nelze ve většině případů předpokládat efekt chirurgické léčby ať již doplněné o neoadjuvantní či adjuvantní léčbu, či nikoliv. Tento postulát otevírá široké pole působnosti pro experimentální postupy, založené na přibývajících poznatcích o molekulárně-genetických mechanismech kancerogeneze, zatím v drtivé většině probíhajících na tkáňových kulturách a animálních modelech, ale některé z nich byly již aplikovány v klinické praxi.
Ve sděleních, prezentovaných na prestižních mezinárodních fórech můžeme vysledovat některé trendy budoucí terapie adenokarcinomu pankreatu. japonští autoři (Masui et al.) se zaměřili na problematiku inhibice apoptózy. Zjistili že mnohé buněčné linie karcinomu pankreatu jsou charakteristické overexpresí inhibičního genu apoptózy Bcl-XL. Syntetizovali Bcl-XL antisense oligonukleotid, který konjugovali s penetratinem, což umožnilo téměř úplnou internalizaci do buněk pankreatické karcinomové linie. In vitro pak zkoumali vliv této modulace na efekt radioterapie a prokázali výraznou redukci masy tumoru u buněk s inkorporovaným antisense nukleotidem. Zároveň však bylo zjištěno, že inkorporace antisense oligonukleotidu je významně závislá na mechanismu vstupu do buněk. Další zajímavý směr představuje experimentální terapie s užitím dendritických buněk. Němečtí autoři (Ziske et al.) na myším modelu získali dentritické buňky z tibií pokusných zvířat, kterým byl implantován adenokarcinom pankreatu se známou buněčnou linií. Reprezentativní transkripty nádorových antigenů v komplexu s kationickými lipidy byly prezentovány dendritickým buňkám. Intratumorózní imunizace pak vedla k regresi nádorové masy u experimentálních zvířat a ve 22 % dokonce k vymizení tumoru. Jiní němečtí autoři (Eisold et al.) na zvířecím modelu demonstrovali tumorsupresivní vlastnosti Adeno-asociovaného Viru typu 2. Zkoumaný parvovirus byl inokulován intratumorosně nebo intraperitoneálně u myší se subkutánně vpravenými buňkami pankreatického karcinomu. primární tumor byl po 10 týdnech odstraněn a po 6 týdnech byly opět injikovány nádorové buňky. U 92 % myší bez léčby parvovirem došlo k vývoji nového tumoru, zatímco ošetřená zvířata tento růst vykazovala jen ve 25 %. Při laboratorních vyšetřeních byla u léčených myší prokázána vyšší hladina cytokinů IL10 a MCP1, hladiny TNFalfa, IL1, 4 a10 byly u obou skupin stejné.
Je zřejmé, že výsledky citovaných experimentů nelze přijímat nekriticky, zejména jsme-li si vědomi omezené vypovídací schopnosti experimentálních zvířecích modelů na heterogenní lidskou populaci. Jde o poznatky základního výzkumu, které budou muset být ověřeny řadou klinických studií. Pokud však jen zlomek těchto experimentálních výsledků bude použitelný v klinické praxi, nemusí být perspektiva terapie adenokarcinomu pankreatu tak chmurná, jako je tomu dnes.

Literatura

  1. Evans, D.B., Rich, T.A., Byrd, D.R. et al.: Preoperative chemoradiation and pancreatioduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch. Surg. 127, 1992: 1335
  2. Ishikawa, O., Ohhigashi, H., Teshima, T. et al.: Clinical and histological appraisal of preoperative irradiation for adenocarcinoma of the pancreatoduodenal region. J. Surg. Oncol. 40, 1989: 143
  3. Moertel, C.G., Frytak, S., Hahn, R.G. et al.: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomised comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5FU) and high dose radiation and 5FU. The gastrointestinal tumor study group. Cancer, 48, 1981: 1705
  4. Klinkenbijl, J.H., Jeekel, J., Sahmoud J. et al.: Adjuvant radiotherapy and 5FU after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: Phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann. Surg., 230, 1999: 776
  5. Neoptolemos, J.P., Dunn, J.A., Stocken, D.D. et al.: Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 358, 2001: 1576
  6. Masui, T., Hosotani, R., Doi, R. et al.: Bcdl-XL antisense Oligonucleotide Increases the Sensitivity of Pancreatic Cancer to Radiation Therapy. Abstract T1596. Gastroenterology, 1220: 488
  7. Ziske, C., Sauerbruch, T., Ingo, G.H. et al.: Intratimoral immunization with Tumor RNA Pulsed dendritis Cells Enhances Antitumor Immunity against Exocrine Ductal carcinoma in C57BL/6 Mice. Abstract T1609. Gastroenterology, 1220: 490
  8. Eisold, S., Klar, E., Ryschich, E. et al.: Tumor Rejection Provided by adeno-associated Virus Type 2 (AAV-2) Infection in a Syngenesic rat Model for Pancreatic Carcinoma. Abstract T1610. Gastroenterology, 1220: 490.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Miroslav Zavoral, PhD.
II. interní oddělení ÚVN, Praha
Subkatedra gastroenterologie IPVZ
U vojenské nemocnice 1200
169 01 Praha 6