ročník 10,2002 supplement

Léčba virových hepatitid u imunosuprimovaných nemocných

Šperl, J.

Klinika hepatogastroenterologie
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Replikace viru hepatitidy B (HBV) sama o sobě nevede k destrukci infikovaných hepatocytů, virus není ve většině případů cytopatogenní. Nekroticko-zánětlivý proces s následnou fibrotizací a přestavbou jater je následkem řady imunitně zprostředkovaných pochodů. Cílovými strukturami, proti kterým se buněčná imunitní reakce obrací, jsou virové antigeny (HBc antigen a HBs antigen), jež jsou exprimovány na membránách infikovaných hepatocytů, ve kterých dochází k replikaci viru hepatitidy B. Imunosupresivní léčba možná zčásti utlumí imunitní reakci namířenou proti infikovaných hepatocytům, na druhou stranu vede ke zvýšení procenta infikovaných buněk a k masivnímu nárůstu replikace viru. Replikace viru hepatitidy B dosáhne takové úrovně, že vede k přímému poškození infikovaných hepatocytů, virus hepatitidy B se za těchto podmínek stává cytopatogenní. Klinickým obrazem výše popsaných pochodů je rozvoj tzv. fibrotizující cholestatické hepatitidy. Fibrotizující cholestatická hepatitida je závažné život ohrožující onemocnění, během několika měsíců vede bez účinné léčby u valné většiny případů k selhání jater. V tomto případě, kdy imunosupresivní léčba vede k výraznému nárůstu aktivity zánětu, hovoříme o vzplanutí (exacerbaci, reaktivaci či flare-up) chronické hepatitidy B.
Dalším nepříznivým pochodem, který může imunosupresivní léčba vyvolat u pacientů, kteří v minulosti prodělali hepatitidu B, je tzv. rekurence onemocnění. Virová nukleová kyselina (HBV-DNA) je za použití dostatečně citlivé metody prokazatelná v krvi i v játrech více než 70 procent pacientů, kteří hepatitidu B v minulosti prodělali a již jsou HBs antigen negativní. Jedná se o pacienty, kteří dle starší terminologie, založené na výsledcích serologických vyšetření, virus již takzvaně eliminovali. Bohužel novější data založená na výsledcích molekulárně biologických metod dokládají, že k úplné eliminaci viru hepatitidy B z organismu nikdy nedojde. To, co se dříve nazývalo eliminací viru z organismu, je ve skutečnosti jen účinná imunitní reakce, která replikaci viru natrvalo sníží na velmi nízkou úroveň. Klinickým korelátem perzistence viru hepatitidy B v játrech jsou popsané rekurence onemocnění u pacientů s izolovanou anti-HBc pozitivitou vlivem imunosupresivní léčby. V některých zemích je vyšetření protilátek anti-HBc součástí rutinního vyšetření dárců krve a pozitivní osoby jsou z dárcovství krve vylučovány. Některá zahraniční transplatační centra neakceptují osoby s pozitivitou anti-HBc protilátek jako dárce jater pro vysoké riziko rekurence hepatitidy B ve štěpu, jiná centra v tomto případě transplantaci provádí za podávání profylaxe rekurence HBV ve štěpu lamivudinem či hyperimunním g-globulinem. V naší populaci je izolovaná anti-HBc pozitivita prokazována asi u 6 procent obyvatel.
Lékem volby při vzplanutí chronické hepatitidy B či rekurenci onemocnění následkem imunosupresivní léčby nebo agresivní chemoterapie je lamivudin, použití interferonu a je obvykle limitováno základním onemocněním a jeho imunostimulačními účinky. Vynikající efekt lamivudinu na reaktivaci či rekurenci hepatitidy B byl popsán v řadě kazuistických sdělení. Bohužel dosud nejsou k dispozici studie, které by hodnotily frekvenci výskytu anti-HBc protilátek mezi pacienty, u kterých má být bezprostředně zahájena imunosupresivní léčba či agresivní chemoterapie, stejně tak není známo, zda k rekurenci hepatitidy B dochází vždy, či nikoliv. Není k dispozici ani žádná větší kontrolovaná studie, která by hodnotila význam preventivního podávání lamivudinu současně s imunosupresí či chemoterapií u osob s pozitivitou anti-HBc protilátek. U pacientů s pozitivitou anti-HBc protilátek lze proto doporučit pouze pravidelné kontroly během imunosupresivní léčby či chemoterapie a zahájení léčby lamivudinem až při průkazu rekurence. Pro preventivní nasazení lamivudinu současně s chemoterapií u HBs antigen pozitivních pacientů hovoří malá recentní studie (Shibolet et al.) založená na srovnání s historickými kontrolami před zavedením lamivudinu do běžné praxe.
Další skupinou pacientů, u kterých je průběh chronické infekce virem hepatitidy B negativně ovlivněn imunosupresí, je chronické selhání ledvin léčené pravidelnou hemodialýzou. U těchto pacientů je imunitní odpověď na přítomnost HBV v organismu velmi nízká, což negativně ovlivňuje výsledky protivirové léčby. Přitom úspěšná protivirová léčba vedoucí k výraznému omezení replikace HBV je podmínkou pro přístup pacienta k léčbě transplantací ledviny. Literární data hodnotící efekt protivirové léčby chronické HBV infekce u hemodialyzovaných pacientů nejsou k dispozici, vycházíme proto z vlastních, dosud nepublikovaných výsledků (Drastich, Šperl et al.). V minulosti jsme neúspěšně léčili pro chronickou hepatitidu B 6 hemodialyzovaných pacientů 6měsíční monoterapií interferonem a a později opět neúspěšně stejný počet pacientů roční monoterapií lamivudinem. Účinnější se u hemodialyzovaných pacientů zdá býti 6měsíční kombinovaná protivirová léčba interferonem a lamivudinem, kterou jsme ve 3 případech ze 7 dosáhli dokonce vymizení HBs antigenu. Interferon a je bohužel hemodialyzovanými pacienty podstatně hůře tolerován než pacienty s normální funkcí ledvin, což do určité míry limituje použití kombinované protivirové léčby u hemodialyzovaných pacientů.
Po transplantaci ledviny je nutno po nasazení imunosupresivní léčby počítat s vysokým rizikem reaktivace hepatitidy B u pacientů HBs antigen pozitivních či s rekurencí hepatitidy B u pacientů s pozitivitou anti-HBc protilátek. Prognóza pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B je významně horší proti HBs antigen negativním již v horizontu 5 let. Panuje shoda v tom, že k transplantaci ledviny jsou indikováni pacienti s chronickou hepatitidou B s velmi nízkou úrovní replikace viru a nízkou zánětlivou aktivitou onemocnění. Léčba lamivudinem je u těchto pacientů zahajována až dle vývoje po transplantaci. Indikací k zahájení léčby lamivudinem není pouhý vzestup virémie, ale biochemická nebo morfologická aktivita zánětu či progrese fibrózy v opakovaných biopsiích. Dále je třeba tyto pacienty udržovat na nejnižší možné imunosupresi, co nejvíce snížit dávku kortikoidů a vyhnout se léčbě azathioprinem či mykofenolat mofetilem. Pacienty s vysokou úrovní replikace viru hepatitidy B či s vysokou zánětlivou aktivitou onemocnění některá centra (včetně našeho) z transplantační léčby vylučují, jiná (zahraniční) centra u nich transplantaci ledviny provádí za současného zahájení léčby lamivudinem. Tento postup je zatížen rizikem reaktivace hepatitidy B při vzniku rezistence na lamivudin s následnou těžkou jaterní dysfunkcí s letálním koncem. Reaktivaci hepatitidy B při vzniku rezistence na lamivudin lze dobře zvládnout včasným převedením pacienta na léčbu adefovir dipivoxilem; ten je zatím k dispozici jen v rámci klinických studií. Další kontraindikací transplantace ledviny je již pokročilá jaterní cirhóza (funkční klasifikace B či C dle Pugh-Childa), jaterní cirhóza funkční klasifikace A dle Pugh-Childa není kontraindikací absolutní.
Profylaxe a léčba rekurující hepatitidy B u pacientů po transplantaci jater též patří do problematiky léčby chronické hepatitidy B u imunosuprimovaných pacientů, ve srovnání s předchozími se ale týká jak výrazně menšího počtu pacientů, tak úzkého okruhu lékařů. Nejúčinnější profylaxí rekurence hepatitidy B ve štěpu u pacientů indikovaných k transplantaci jater pro jaterní cirhózu B je podávání kombinace hyperimunního g-globulinu a lamivudinu. Hepatitida B v jaterním štěpu se léčí monoterapií lamivudinem či adefovir dipivoxilem. Indikací k léčbě též není samotná replikace HBV, ale biochemická či morfologická aktivita zánětu nebo progredující fibróza.

U chronické hepatitidy C je situace odlišná, zde též vlivem imunosupresivní léčby masivně narůstá replikace viru, urychluje se progrese fibrózy v játrech, rozvoj fibrotizující cholestatické hepatitidy je ale vzácností (kromě pacientů po transplantaci jater). Možnosti léčby jsou zde bohužel omezené, neboť v léčbě chronické HCV infekce dosud nebyla nalezena účinná léčba, jejímž základem by nebyl interferon a. Naštěstí vzplanutí chronické hepatitidy C vlivem imunosuprese či chemoterapie nejsou na rozdíl od chronické hepatitidy B častá. Pro tyto případy neexistuje jednoznačné a ověřené doporučení léčebného postupu. Vždy je nutno postupovat přísně individuálně a srovnávat riziko progrese jaterní dysfunkce s riziky vyplývajícími ze základního onemocnění, z vysazení imunosupresivní léčby a z případné protivirové léčby kombinací s interferonem alfa.
Léčba chronické hepatitidy C u hemodialyzovaných pacientů je též svízelná pro nedobrou toleranci interferonu a a pro kontraindikaci podávání ribavirinu. Ribavirin se u hemodialyzovaných pacientů v organismu kumuluje a vyvolává těžkou hemolytickou anémii i při podávání velmi redukovaných dávek. Na druhou stranu literatura hovoří pro dobrou účinnost monoterapie interferonem a až 70 procent setrvalých odpovědí. Jedná se ale jen o malé soubory a sami jsme v léčbě chronické hepatitidy C u hemodialyzovaných pacientů takových úspěchů nedosáhli. Teoreticky by nejúčinnější léčbou chronické hepatitidy C u hemodiylazovaných pacientů měla být monoterapie pegylovaným interferonem a, literární data o použití pegylovaného interferonu a v této indikaci zatím chybí. Protivirová léčba chronické hepatitidy C by měla být hemodialyzovanému pacientovi vždy nabídnuta, nemá-li jasnou kontraindikaci. Hemodialyzovaný pacient by se měl po podrobné informaci sám rozhodnout, zda dá přednost ročnímu odkladu zařazení do čekací listiny kvůli léčbě s řadou nežádoucích účinků a nejistým výsledkem, nebo okamžitému zařazení do čekací listiny s horší dlouhodobou prognózou po transplantaci. Prognózu pacientů po transplantaci ledviny zhoršuje chronická infekce virem hepatitidy C až v horizontu deseti a více let (Mathurin et al.). Chronická hepatitida C není proto považována za kontraindikaci transplantace ledviny a úspěšná protivirová léčba není podmínkou pro zařazení do čekací listiny, stejně tak odmítnutí protivirové léčby není kontraindikací transplantace. Kontraindikací transplantace ledviny je vysoká aktivita chronické hepatitidy C či pokročilá jaterní cirhóza C. U pacientů po transplantaci ledviny se protivirová léčba chronické hepatitidy C neprovádí pro vysoké riziko ztráty štěpu, jedinou indikací je fibrotizující cholestatická hepatitida, kdy riziko selhání jater převažuje nad rizikem ztráty štěpu ledviny. U pacientů po transplantaci ledviny s chronickou hepatitidou C se též doporučuje udržovat imunosupresivní léčbu na nejnižší možné úrovni a nepodávat azathioprin či mykofenolat mofetil.
Rekurence hepatitidy v jaterním štěpu u pacientů indikovaných k transplantaci jater pro jaterní cirhózu C je pravidlem. Až u jedné třetiny jde o tvz. těžkou rekurenci s rychlou progresí fibrózy a s nutností retransplantace do 2 - 3 let. Těžká rekurence hepatitidy C v jaterním štěpu je indikací ke kombinované protivirové léčbě interferonem a a ribavirinem. Protivirová léčba se podává současně s imunosupresivní léčbou jelikož cílem léčby není dosažení setrvalé virologické odpovědi, ale alespoň výrazná redukce replikace HCV a oddálení retransplantace. Léčba je provázena závažnými nežádoucími účinky, zejména myelosupresí a musí být doplňována intenzivní léčbou podpůrnou (růstové faktory, erytropoetin).

Literatura

  1. Hu, K.Q.: Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications. J. Viral. Hepat., 9, 2002: 243 - 257
  2. Carpenter, P.A., Huang, M.L., McDonald, G.B.: Activation of occult hepatitis B from a seronegative patient after hematopoietic cell transplant: a cautionary tale. Blood, 99, 2002: 4245 - 4246
  3. Nakagawa, M., Simizu, Y., Suemura, M. et al.: Successful long-term control with lamivudine against reactivated hepatitis B infection following intensive chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma: experience of 2 cases. Am. J. Hematol., 70, 2002: 60 - 63
  4. Shibolet, O., Ilan, Y., Gillis, S. et al.: Lamivudine therapy for prevention of immunosuppressive-induced hepatitis B virus reactivation in hepatitis B surface antigen carriers. Blood, 2, 2002: 391 - 396
  5. Mancuso, A., Pagliaro, L.: Lamivudine for chemotherapy induced reactivation of HBV: prophylaxis or treatment? Am. J. Gastroenterol., 5, 2002: 1268 - 1269
  6. Mathurin, P., Mouquet, C., Poynard, T. et al.: Impact of hepatitis B and C virus on kidney transplantation outcome. Hepatology, 1, 1999: 257 - 263
  7. Younossi, Z.M., Braun, W.E., Protiva, D.A. et al.: Chronic viral hepatitis in renal transplant recipients with allografts functioning for more than 20 years. Transplantation, 2, 1999: 272 - 275
  8. Campistol, J.M., Esforzado, N., Martinez, J. et al.: Efficacy and tolerance of interferon alpha(2b) in the treatment of chronic hepatitis C virus infection in haemodialysis patients. Pre- and post-renal transplantation assessment. Nephrol. Dial. Transplant., 11, 1999: 2704 - 2709
  9. Toth, C.M., Pascual, M., Chung, R.T. et al.: Hepatitis C virus-associated fibrosing cholestatic hepatitis after renal transplantation: response to interferon-alpha therapy. Transplantation, 9, 1998: 1254 - 1258
  10. Lavezzo, B., Franchello, A., Smedile, A. et al.: Treatment of recurrent hepatitis C in liver transplants: efficacy of a six versus a twelwe month course of interferon alfa 2b with ribavirin. J. Hepatol., 37, 2002: 247 - 252.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Šperl, CSc.
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4