ročník 10,2002 supplement

Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C

Urbánek, P.

Gastroenterologické centrum
IV. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Aleš Žák, DrSc.

Úvod

Chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) patří mezi nejrozšířenější infekce vůbec. Na Zemi je v současné době infikováno kolem 170 mil osob. Udává se, že přibližně 60 % všech jaterních onemocnění vzniká ve spojení s infekcí HCV. Spontánní průběh infekce je předpověditelný velmi obtížně. Dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že jaterní cirhóza se vyvine v průběhu 20-30 let asi u třetiny nemocných. Jaterní postižení u ostatních infikovaných jedinců si po celou dobu života uchovává charakter chronické hepatitidy ( ). V obou skupinách však je vyšší riziko úmrtí z příčiny jaterního postižení větší nežli v běžné populaci. Podání protivirové terapie je proto z uvedených důvodů plně indikováno. O zahájení terapie bychom měli uvažovat u každého pacienta s chronickou HCV infekcí s biochemickou aktivitou, tj. s elevací ALT (Poynard, 2001).
V posledních letech proniká do běžné praxe několik nových preparátů, které se vzájemně principiálně liší a mají i různou účinnost. Kromě těchto novinek na poli terapie se budeme věnovat i některým novinkám na poli virologickém, které vnášejí trochu více světla do otázky předpovědi efektu dlouhodobé protivirové terapie.

Standardní terapie

Standardní terapií (1) chronické HCV infekce je kombinace interferonu-alfa s ribavirinem (RBV). IFN je podáván 3x týdně v dávce 3 mil. j. (MU) s.c. , RBV v dávce 1000 - 1200 mg podle tělesné hmotnosti. Do 75 kg je podáváno 1000 mg, nad 75 kg pak 1200 mg RBV. Léčba má trvat 6 měsíců až 1 rok v závislosti na genotypu HCV a viremii. Okamžikem, kdy provádíme konečné zhodnocení efektu terapie, je 6. (nebo 12.) měsíc po skončení terapie. Je-li v tomto okamžiku negativní sérová HCV RNA, hovoříme o setrvalé virologické odpovědi. Tato je kritériem vyléčení chronické HCV infekce. Celková účinnost dvojkombinační terapie hodnocená právě počtem dosažených setrvalých odpovědí je u chronické hepatitidy kolem 45 %. V případech dvojkombinační terapie jaterní cirhózy je výsledek nižší, cca 10-12 %.

Nové možnosti terapie chronické HCV infekce

Pegylované interferony
Jde o klasické rekombinantní interferony, které jsou navázány na molekulu polyethylenglykolu. Vazba na polymer zcela dramatickým způsobem mění farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti preparátu. V současné době jsou dostupné dva preparáty:
PEG-IFN-alfa2a (Hoffmann LaRoche), PEG-IFN-alfa2b (Schering-Plough), porovnání několika základních vlastností a parametrů obou těchto produktů (tab. 1), nejvýznamnější změna, tj. prodloužení biologického poločasu ve srovnání s klasickými rekombinantními interferony (obr. 1). Prodloužená biologická dostupnost vede k tomu, že pegylované interferony lze aplikovat pouze 1x týdně, takže jejich užití je pro pacienta snadnější a příjemnější. Další důležitá změna je v tom, že dávkování pegylovaných interferonů je uváděno nikoli v mezinárodních jednotkách biologické aktivity, ale v mikrogramech.

Parametr PEG-INF-alfa2a PEG-INF-alfa2b
Molekulové hmotnost
Typ molekuly PEG
Typ vazby
40 kD
rozvětvená
kovalentní
12 kD
lineární
nekovalentní

Tab. 1 - Srovnání základních vlastností PEG-IFN-alfa2a a PEG-IFN-alfa2b


Obr. 1 - Porovnání farmakokinetických profilů PEG - IFNalfa-2b vs. IFNalfa-2b

Účinnost terapie
V současné době je dostupných několik studií věnujících se účinku monoterapie pegylovanými interferony (1-4). Všechny tyto studie vyznívají při srovnání účinnosti PEG-IFN alfa2a s účinností monoterapie "klasickými" rekombinantními interferony ve prospěch PEG-IFN alfa2a. V další studii Lindsayová (5) ukazuje, že monoterapií PEG-IFN alfa2b je možno dosáhnout virologické odpovědi během terapie (ETR) u 49 % pacientů, avšak setrvalé virologické odpovědi (SVR) je dosaženo u 23 % pacientů. Je tedy patrno, že více jak polovina responderů po ukončení léčby relabuje, nicméně i tak je SVR dosaženo častěji nežli při použití monoterapie klasickými IFN.
Na zkušenostech s podáváním dvojkombinace IFN + ribavirin (RBV) je založen předpoklad, že kombinace PEG-IFN a RBV bude také účinnější nežli kombinace klasických IFN a RBV. Studie věnující se této dvojkombinační terapii jsou v literatuře publikovány až od konce loňského roku.
Mezi dosud nejcennější a nejcitovanější patří studie Mannse et al. (6,7). Jde o první práci, která použila kombinaci PEG-IFN-alfa2b + RBV jako léčebný postup první volby, tj. do studie byli zahrnuti naivní, dosud neléčení pacienti. Ve studii byla použita 3 léčebná schémata u celkem 1530 pacientů:
PEG-IFN-alfa2b 1.5 ug/kg 1x týdně po dobu 4 týdnů a dále 0.5 ug/kg 1x týdně 44 týdnů + RBV 1000-1200mg/den po dobu 48 týdnů
PEG-IFN-alfa2b 0.5 ug/kg 1x týdně + RBV 1000-1200mg/den po dobu 48 týdnů
IFN-alfa 2b 3MU 3x týdně + RBV 1000-1200mg/den
Tato práce přinesla několik důležitých závěrů, které rozebereme podrobněji.

Nejúčinnější terapií bez ohledu na genotyp HCV je terapie PEG-IFN-alfa2b 1.5 ug/kg + RBV 1000-1200mg (Graf 1).
Pozoruhodné výsledky (Graf 2): Je patrno, že u genotypů s příznivější odpovědí na terapii (HCV 2 a 3) je účinnost všech variant terapie zcela srovnatelná, a to jak při srovnání vyšší a nižší dávky PEG IFN, tak i při použití standardní dvojkombinace IFN + RBV. Naopak u terapeuticky nejhůře ovlivnitelného genotypu (HCV 1) je patrno statisticky významné (p=0.02) navýšení SVR při použití PEG-IFN ve vyšší dávce.
Za významné zjištění lze považovat i důkaz o vlivu tělesné hmotnosti na efekt terapie. Jako standardní doporučené dávkování RBV bylo dosud udáváno 1000 až 1200mg. Vyšší dávka byla indikována u pacientů nad 75 kg hmotnosti. Manns jako první prokázal, že minimální účinná dávka ribavirinu je 10.6 mg/kg denně. Někteří pacienti jsou tedy poddávkováni, někteří jsou naopak zbytečně předávkováni (Graf 3).


Graf 1 - Výsledky léčby (% SVR) v jednotlivých větvích studie bez rozdílu genotypu HCV.


Graf 2 - Účinnost dvojkombinace PEG IGN + RBV (v % setrvalé virologické odpovědi) podle genotypu HCV.


Graf 3 - Závislost účinnosti terapie na dávce RBV.

Konsenzuální interferon (CIFN)
CIFN představuje další relativně nový typ rekombinantního interferonu. Na rozdíl od klasických rekombinantních IFN-alfa se však jeho molekula v lidském organismu přirozeně nevyskytuje. Jde o molekulu zcela novou, uměle vytvořenou. Sekvence aminokyselin byla vytvořena na základě analýzy primární struktury všech typů IFN v organismu se vyskytujících. Na každou pozici v molekule CIFN byla zařazena ta aminokyselina, která se v dané pozici vyskytovala nejčastěji. CIFN má asi 90% homologii s interferonem-alfa a asi 30% homologii s IFN-beta. Na studiích in vitro je dosahována až 10x větší biologická účinnost (měřeno aktivitou 2'5'oligoadenylátsyntetázy) ve srovnání s klasickými IFN. Některé z dosud publikovaných studií prokazují jeho poměrně dobrou účinnost u rezistentních a relabujících onemocnění po léčbě s použitím klasických IFN. Jde však o studie starší používající monoterapii CIFN a pacienti vstupující do studie jsou většinou non-respondenti či relapseři na monoterapii klasickými IFN. Srovnání úspěšnosti léčby naivních (dosud neléčených pacientů) kombinacemi CIFN + RBV a IFN-alfa2b + RBV ukazuje Graf 5 (9). Nízká virémie je virémie < 2 mil cp/ml. Z grafu je patrno, že největším přínosem je CIFN pro pacienty s vysokou virémií. Podobných výsledků lze dosáhnout při analýze účinnosti kombinace CIFN+RBV pro jednotlivé genotypy HCV (10).


Graf 4 - Účinek monoterapie CIFN v % u non-respondérů na monoterapii klasickými IFN (Heathcotová, 1998).


Graf 5 - Úspěšnost terapie (% SVR) kombinací CIFN+RBV a IFN-alfa2b+RBV u dosud neléčených pacientů (Sjögrenová, 2001).

Závěr

Během posledních 2 let jsou do běžné praxe léčby chronické HCV infekce zaváděny dva nové typy interferonu: pegylované interferony a konsenzuální interferon. Zdá se, že především pegylované interferony vzhledem ke své účinnosti mají šanci stát se v blízké budoucnosti preparáty první volby v léčbě chronické HCV infekce. V podobném smyslu jsou připravovány k publikování i závěry NIH konsenzuální konference z června 2002. Konsenzuální interferon si pravděpodobně zachová určité postavení v léčbě pacientů relabujících či rezistentních. Za další důležitý poznatek posledních let je nutno považovat zjištění, že optimální dávka ribavirinu je 10.6 mg/kg tělesné hmotnosti. Optimalizace dávkování ribavirinu může vést jednak ke snížení jeho nežádoucích účinků, jednak ke zvýšení cost-efektivnosti finančně velmi náročné terapie chronické HCV infekce.

Literatura

  1. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C., J. Hepatol., 30, 1999: 956 - 961
  2. Zeuzem, S., Feinman,V., Rasenack, J., Heathcote, E.J. et al.: Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 23, 2000: 1666 - 1672
  3. Heathcote, E.J., Shiffman, M.L., Cooksley, W.G. et al.: Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N. Engl. J. Med., 23, 2000: 1673 - 1680
  4. Perry, C.M, Jarvis, B.: Peginterferon-alpha-2a (40 kD): A review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs, 15, 2001: 2263 - 2288
  5. Lindsay, K.L., Trepo, C., Heintges, T. et al.: A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa- -2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology, 2, 2001: 395 - 403
  6. Manns, M.P., McHutchison, J.G., Gordon, S.C. et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 9286, 2001: 958 - 965
  7. Manns, M.P., McHutchison, J.G., Gordorn, S. et al.: Pegylated interferon alpha 2B (peg IFN) plus ribavirin (R) for the treatment of chronic hepatitis c: optimization of ribavirin dose. Lancet, 1001, 2001: 237 - 325
  8. Heathcote, E.J., Keeffe, E. B., Lee, S.S. et al.: Re-treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon. Hepatology, 27, 1998: 1136 - 1143
  9. Sjögren, M.H., Holtzmuller, K., Sjögren, R.W.: Interferon alfa-2B (IFN-A2B)/ribavirin compared to consensus interferon (CIFN)/ribavirin in treatment of chronic hepatitis C. J. Hepatol., 101, 2001: 234
  10. Kao, J.H., Chen, P.J., Lai, M.Y. et al.: Efficacy of consensus interferon in the treatment of chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol., 15, 2000: 1418 - 1423.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Petr Urbánek, CSc.
IV. interní klinika VFN a 1. LF UK
U nemocnice 2
128 08 Praha 2