ročník 10,2002 supplement

Novinky v léčbě chronické hepatitidy B

Husa, P.

Klinika infekčních chorob FN Brno
Fakultní nemocnice, Brno
Přednosta: Doc. MUDr. Pavel Chalupa, CSc.

Úvod

Význam virové hepatitidy B: Virová hepatitida B (VHB) je jedním z nejzávažnějších zdravotnických problémů současnosti, a to především v rozvojových zemích světa. Odhadem se během svého života nakazí více než 2 miliardy osob virem hepatitidy B (HBV) a v současnosti je chronicky infikováno 350-400 milionů lidí. Ročně umírají 1 až 2 miliony nemocných na přímé následky infekce HBV - jaterní cirhózu, hepatocelulární karcinom nebo fulminantní hepatitidu. Proto je VH B devátou nejčastější příčinou smrti v celosvětovém měřítku (1 - 3).

1. V současnosti dostupná léčba

Hlavním cílem léčby chronické VHB je suprese replikace HBV dříve, než dojde k ireverzibilnímu jaternímu poškození (4). V současnosti jsou v České republice, stejně jako v naprosté většině rozvinutých zemí, k dispozici 2 preparáty pro léčbu chronické infekce HBV - alfa-interferon (IFN) a lamivudin. Zatím neexistuje naprostý soulad expertů v otázce, který z těchto dostupných léků je lékem první volby u dosud neléčeného pacienta. V podmínkách České republiky se však tyto polemiky stávají v poslední době spíše jen teoretickým problémem, protože nových pacientů s chronickou VHB se objevuje v současnosti jen málo a u většiny ostatních není možné alfa-IFN použít vzhledem ke kontraindikacím.
Alfa-IFN se podává v dávce 5-10 milionů jednotek (MU) třikrát týdně po dobu šesti měsíců, nebo denně 4 měsíce. Je dobře účinný u infekce tzv. divokým typem HBV, který tvoří HBeAg. K vymizení HBeAg ze séra a objevení anti-HBe protilátek dochází u 30 - 40 % léčených, což je provázeno i negativizací HBV DNA v séru při použití hybridizačních metod. Asi u 10 % nemocných nastane i sérokonverze v HBsAg systému (1). Nevýhodou léčby alfa-IFN je nutnost parenterálního podávání a existence řady nežádoucích účinků léčby (zejména "chřipkové" příznaky, deprese, zažívací potíže, únava, padání vlasů, leukopenie a trombocytopenie). Navíc stále narůstá poměr nemocných s chronickou VHB, u kterých nelze tento preparát použít vzhledem ke kontraindikacím. Jedná se především o nemocné s pokročilou jaterní cirhózou, s psychiatrickými chorobami (především s depresemi), s epilepsií, závažnými kardiovaskulárními nemocemi, autoimunitními chorobami, dekompenzovaným nebo nestabilním diabetem a po transplantacích orgánů (s výjimkou jater). Tento preparát nelze použít ani v období těhotenství či laktace a relativní kontraindikaci představuje i vyšší věk (zpravidla nad 70 let).
Výhodou lamivudinu je možnost perorálního podávání, velmi dobrá subjektivní snášenlivost (v klinických studií srovnatelná s placebem) a prakticky absence kontraindikací jeho použití. Běžně používaná dávka je 100 mg jednou denně. Tuto dávku je třeba redukovat při renální insuficienci. Doba léčby není zatím přesně stanovena, ale měla by trvat při infekci "divokým" typem viru do sérokonverze HBeAg/anti-HBe (podle některých autorů ještě 6 měsíců poté), a při infekci HBeAg-minus mutantním virem, který netvoří HBeAg, do sérokonverze HBsAg/anti-HBs, ale pravděpodobně nejméně 12 měsíců. Lamivudin neinhibuje přímo produkci virových proteinů, ale působí primárně útlum syntézy virové DNA a ovlivnění proteosyntézy je až sekundární. Proto se pokles sérových hladin virových antigenů (HBeAg a HBsAg) poněkud opožďuje za redukcí virémie, ale pokud dojde k sérokonverzi, je ve většině případů trvalá. Proto dochází účinkem lamivudinu k sérokonverzi v HBeAg i HBsAg systému později než při léčbě alfa-IFN. Po třech letech léčby lamivudinem se však dosahuje zhruba stejného efektu jako po standardní kúře alfa-IFN. Léčba lamivudinem je však velmi často provázena vznikem a selekcí mutant HBV, které jsou na lamivudin částečně rezistentní (zejména ve YMDD úseku genomu pro syntézu HBV polymerázy, který je jinak vysoce konzervativní). Pravděpodobnost vzniku uvedené mutanty se zvyšuje s délkou podávání. Nejdříve ji lze zaznamenat zhruba po půl roce léčby, po jednom roce je již přítomna zhruba u třetiny léčených a po dvou letech u více než poloviny nemocných. V každém případě se však doporučuje pokračovat v léčbě lamivudinem i po vzniku YMDD mutanty, protože nemocný je stále infikován i "divokým" typem viru, který je na lamivudin citlivý (1, 5, 6).
V rámci klinických studií se posuzuje i efekt kombinované léčby alfa-IFN a lamivudinem, ale zatím nejsou výsledky této kombinace tak jednoznačně lepší než monoterapie jednotlivými preparáty, aby bylo možné tuto léčbu bez výhrad doporučit. Navíc je zde opět problém kontraindikací alfa-IFN u většiny našich současných pacientů.
U určitých skupin pacientů s chronickou VHB je jasně určeno, který lék je lékem volby (tab. 1)(7).

Charakteristika pacientů Doporučená léčba
bez odpovědi na alfa-INF
infekce HbeAg-minus mutantou
jaterní cirhóza (Child B, C)
transplantace jater
imunosuprimovaní s VH B v anamnéze
dialyzovaní
děti
koinfekce HBV a HIV
koinfekce HBV a HCV
koinfekce HBV a HDV
extrahepatální projevy HBV infekce
lamivudin (event. v kombinaci s alfa-IFN)
lamivudin
lamivudin
před:lamivudin po:lamivudin a HBIg
lamivudin
alfa-IFN či lamivudin
v ČR zatím jen alfa-IFN
lamivudin
?
alfa-IFN (velké dávky)
alfa-IFN (?)

Tab. 1 - Léčba volby dle skupin pacientů s chronickou VHB

2. Perspektivní léčba

V rámci klinických studií je v současnosti prověřována účinnost řady preparátů, které patří stejně jako lamivudin mezi nukleosidová analoga. Tyto léky působí jako "falešné" nukleosidové báze, které se zabudovávají do řetězce nukleové kyseliny, což vede k inhibici aktivity nejdůležitějšího enzymu viru hepatitidy B-HBV polymerázy. Řada těchto preparátů je účinná i proti viru lidského imunodeficitu (HIV)-lamivudin, adefovir dipivoxil, emtricitabin a beta-L-nukleotidy, zatímco entecavir a clevudin jsou aktivní jen proti HBV. Mnohé z těchto preparátů jsou zkoušeny v rámci klinických studií i v naší republice. Nejblíže klinickému použití je pravděpodobně adefovir.
Zatím převážně experimentální charakter má imunomodulační léčba chronické VHB (adoptivní transfer lymfocytů nebo transplantace kostní dřeně od imunních dárců, opakované podávání hyperimunního gamaglobulinu, interleukin 2, terapeutické vakcíny).
Velmi perspektivními se jeví molekulárně terapeutické přístupy v léčbě chronické VHB, jejichž výzkum je zatím jen na preklinické úrovni. Mezi studované léčebné možnosti patří použití tzv. "antisense oligonukleotidů" nebo "antisense RNA", které vazbou na specifická cílová místa RNA zabraňují translaci a degradaci nukleové kyseliny. "Ribozymy" jsou části RNA s enzymatickou aktivitou, které katalyzují rozštěpení RNA a reakce spojené se "splétáním"řetězců nukleových kyselin. S tvorbou nukleokapsidy interferují tzv. "dominantní negativní mutanty" a "intracelulární protilátky". Na možnost praktického využití dosavadních poznatků si budeme muset ještě počkat řadu let, ale jde o zcela nové a slibné metody, které mohou přinést zásadní zvrat v úspěšnosti boje s touto nebezpečnou infekcí (1, 2, 4).

Literatura

  1. Hoofnagle, J.H., Di Bisceglie, A.M.: The treatment of chronic viral hepatitis. N. Engl. J. Med., 5, 1997: 347 - 356
  2. Lee, W.M.: Hepatitis B virus infection. N. Engl. J. Med., 24, 1997: 1733 - 1745
  3. Rogers, S.A., Dienstag, A.L., Liang, T.J.: Hepatitis B virus: clinical disease-prevention and therapy. In: Willson R.A. eds.: Viral Hepatitis: Diagnosis. Treatment. Prevention. New York, Marcel Dekker, Inc., 1997: 119 - 146
  4. Lok, A.S.F.: New treatment of chronic hepatitis B. In: Arroyo, V., Bosch, J., Bruix, J., Ginés, P., Navasa, M., Rodés, J., eds.: Therapy in Hepatology. Barcelona, Ars Medica, 2001: 245 - 250
  5. Dienstag, J.L., Schiff, E.R., Wright, T. et al.: Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N. Engl. J. Med., 17, 1999: 1256 - 1263
  6. Jarvis, B., Faulds, D.: Lamivudine. A review of its therapeutical potential in chronic hepatitis B. Drugs, 1, 1999: 101 - 141
  7. Doporučený postup České hepatologické společnosti Diagnostika a léčba chronické virové hepatitidy B. Dostupný na http://www.ceska-hepatologie.cz.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Husa Petr, CSc.
Klinika infekčních chorob FN Brno
Jihlavská 20
639 00 Brno