ročník 10,2002 supplement

Nádorová chemoprevence v gastroenterologii

Špičák, J.

Klinika hepatogastroenterologie
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
Přednosta: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Gastrointestinální tumory jsou vedle komplikací aterosklerózy hlavní příčinou úmrtí v celém světě s různou geografickou distribucí jednotlivých druhů nádorů. V naší civilizační oblasti je nejčastější kolorektální karcinom a na vzestupu je karcinom pankreatu, v rozvojových zemích a v Asii jsou největším problémem karcinom jícnu, žaludku a hepatom.
Chemoprevence je definována jako využití specifických chemických látek k inhibici či zvratu kancerogeneze. V určitých stadiích kancerogeneze se uplatňují univerzálně identické patogenní pochody, a proto je možné, že jednotlivé látky se mohou uplatnit u více druhů nádorů. Úvahy o významu chemoprevence musí zahrnovat výzkumné aspekty: Jednotlivé principy chemoprevence lze zkoumat v preklinickém experimentu, definitivní potvrzení preventivního potenciálu jednotlivých farmak však mohou být prokázána pouze v klinických studiích, které musí zahrnovat dostatečný počet nemocných, kteří jsou sledováni po dostatečnou dobu za adekvátně určených kritérií. V současné době se zájem výzkumníků soustřeďuje zejména na nesteroidní antirevmatika (NSAIDS), vitaminy C, D a E a kyselinu listovou.

Kolorektální karcinom

Vzhledem k společenskému významu v naší civilizační oblasti je předmětem výzkumu nejčastěji kolorektální karcinom. Největší pozornosti se z potenciálně účinných látek těší NSAIDS.

NSAIDS

Působí převážně inhibicí produkce prostaglandinů prostřednictvím cyklogenázy-1 (COX-1) a cyklogenázy-2 (COX-2) přičemž první enzym je konstitutivní, zatímco druhý inducibilní. Zdá se, že právě COX-2 hraje významnou roli v patogenezi zánětů a nádorů, i když v obou případech je účinný i preferenční inhibitor COX-1 (aspirin). Byla prokázána zvýšená koncentrace COX-2 v adenomech a nádorech a zjištěno, že zvýšená exprese COX-2 vede k inhibici apoptózy, kterážto reakce je zvratná právě podáním NSAIDS.
Je ovšem řada pochybností. Některé metabolity NSAIDS bez inhibice COX mají přesto inhibiční vliv na buněčné kultury a naopak, nádory bez COX aktivity jsou inhibovány NSAIDS. V poslední době byl objeven nový receptor v buněčném jádru (PPAR_) jako společný receptor pro působení APC genu a potlačení kolorektálního karcinomu prostřednictvím NSAIDS.
První zprávy naznačující protektivní účinky NSAIDS u kolorektálního karcinomu pocházely ze studií u familiární adenomatózní polypózy. Po studii, kdy byl tento efekt shledán jako náhodný nález při snaze ovlivnit sulindakem vznik desmoidů, se prokázal preventivní účinek ve dvou prospektivních studiích. U sporadického karcinomu byl sulindac vyzkoušen jen ve studiích početně nedostatečných.
Pozorování, při nichž se užívaly NSAIDS k jiným účelům, přinesla přesvědčivé potvrzení antikancerogenního účinku NSAIDS s potenciálem prevence rekurence adenomů a redukce vzniku kolorektálního karcinomu v rozmezí 40 - 50 %. Účinek není patrně ovlivněn chemickým složením NSAIDS. Jedna studie, při níž se podával Aspirin u 22 071 nemocného, preventivní účinek nepotvrdila, sledování ovšem probíhalo po relativně krátkou dobu a endoskopický nález nebyl hlavním kritériem.
Navzdory přesvědčivým důkazům, že NSAIDS jsou účinnou prevencí kolorektálního karcinomu, je nebylo možné v této indikaci jednoznačně doporučit pro jejich závažné vedlejší účinky, zejména gastrotoxicitu. S napětím budeme očekávat výsledky právě probíhajících rozsáhlých multicentrických studií s COX-2 inhibitory (Vioxx, Celebrex), jejichž bezpečnostní profil je daleko přijatelnější. Na definitivní hodnocení si ovšem ještě nejméně tři roky počkáme.

Kyselina listová

Kyselina listová se uplatňuje při syntéze nukleotidů a metylaci DNA. Nedostatečný přísun kyseliny listové může mít za následek vadnou DNA syntézu, metylaci a reparaci, které se mohou uplatnit v kancerogenezi. Zdá se, že suplementace s kyselinou listovou může mít na nádorovou patogenezi inhibiční účinek.

Vitamin D a kalcium

Zejména studie na zvířatech naznačují, že vitamin D hraje roli v buněčné diferenciaci a má protinádorové účinky. Tyto představy podpořily nález receptorů pro vitamin D na buňkách kolorektálního karcinomu stejně jako epidemiologické studie. Jedna ze studií prokázala statisticky významný vliv suplementace vitaminu D na rekurenci adenomů, zatímco studie zkoumající podávání kalcia vyzněly většinou negativně.

Vitamin C a E

K použití je předurčují jejich antioxidační vlastnosti, klinické studie ovšem předpoklady spíše nepotvrdily.

Recentní a současné studie

Optimální by byly široce založené studie, kde hlavním kritériem by byla redukce mortality na kolorektální karcinom. Takové studie by ovšem musely probíhat po řadu let a narážely by na technické, stejně jako etické problémy. Hlavním kritériem je tedy obvykle rekurence adenomových polypů.
Ve studii CAPP2 (Concerted action polyp prevention 2) se zkoumá vliv aspirinu na amylázu rezistentního škrobu.
Ve studii ukCAP (UK colonic adenoma prevention, multicentrická studie z Dánska a Velké Británie) se zkoumá podávání enterosolventního aspirinu a kyseliny listové.
V programu Arizona cancer centre colon cancer prevention programme project se podávají otruby a ursodeoxycholová kyselina. První výsledky předpoklady nepotvrdily, sledování ovšem trvalo po relativně krátkou dobu 35 měsíců.

Karcinom pankreatu

Studie o chemoprevenci nemohou být účinně zaměřeny na karcinom pankreatu, protože by nebylo možné stanovit vhodná kritéria.

Karcinom žaludku a jícnu

Ojedinělé jsou také studie zaměřené na karcinom žaludku a jícnu. Vhodným substrátem je populace v rozvojových zemích s vysokou incidencí těchto onemocnění a s prokazatelným chronickým deficitem mikronutrientů. V Linxianu v Číně byla provedena studie na 30 000 probantech. Po 5 let se podávaly 4 kombinované režimy: retinol a zinek, riboflavin a niacin, vitamin C, molybden a beta karoten a vitamin E a selen. Prokázalo se, že kombinace selenu, vitaminu E a beta karotenu vedla k snížení celkové mortality na nádory obecně a na karcinom žaludku zvlášť. Nelze ovšem předjímat, že tato suplementace by se uplatnila i u normálně živené populace.

Hepatom

Několik studií prokázalo protektivní vliv retinoidů na různé nádory. Spolu s 13-cis-retinoiovou také kyselina polyprenoová se ukázala účinnou v zabránění rekurence hepatomů po resekci a etanolizaci (27 % vs. 49 % rekurencí u placeba, p=0,04).
Je pravděpodobné, že chemoprevenci čeká další velká budoucnost, přinejmenším v oblasti výzkumu. Vedle gastrointestinálních tumorů se zkouší u karcinomu prostaty, prsu, plic, kůže i jiných orgánů.

Literatura

  1. Decensi, A., Costa, A.: Recent advances in cancer chemoprevention, with emphasis on breast and colorectal cancer. Europ. J. Cancer, 36, 2000: 694 - 709
  2. Dove-Edwin, I., Thomas, H.J.W.: Review article: the prevention of colorectal cancer. Aliment. Pharmacol. Ther., 15, 2001: 323 - 326
  3. Krichevsky, D.: Epidemiology of fibre, resistant starch and colorectal cancer. Eur. J. Cancer Prev., 4, 1995: 345 - 352
  4. Giardiello, F.M., Hamilton, S.R., Krush, A.J. et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. A. Engl. J. Med., 328, 1993: 1313 - 1316
  5. Peleg, I., Lubin, M.F., George, A. et al.: Long-term use of NSAIDS and other chemopreventors and risk of subsequent colorectal neoplasia. Dig. Dis. Sci., 41, 1996: 1319 - 1326
  6. Langman, M.J., Cheng, K.K., Gilmman, E.A. et al.: Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer: case control study in general practice research database. Br. Med. J., 320, 2000: 1642 - 1646
  7. Glynn, S.A., Albanes, D., Pietinen, D. et al.: Colorectal cancer and folate status: a nested case-control study among male smokers. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 5, 1996: 487 - 494
  8. Garland, C.F., Shekelle, R.B., Connor, E. et al.: Dietary vitamin D and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study in men. Lancet, 1, 1985: 307 - 309
  9. Jarvinen, H.J., Aaarnio, M., Mustonen, H. et al.: Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gastroenterology, 118, 2000: 829 - 834
  10. Blot, W.J., Li, J.Y., Taylor, J.P. et al.: Nutrition intervention trials in Linxian China: Supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J. Natl. Cancer. Inst., 85, 1993: 1483 - 1492.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4