ročník 10,2002 supplement3

Novinky v léčbě funkčních poruch

Hep, A.

Interní gastroenterologická klinika
Fakultní nemocnice Brno
Přednosta: Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Účinná léčba jakéhokoliv onemocnění vyžaduje co možno nejpřesnější poznání patofyziologie choroby. Funkční obtíže GIT patří z tohoto pohledu mezi komplikovanější stavy m.j. pro multifaktoriální etiologii a obtížné hodnocené efektivity léčby.

Fibromyalgie (FM) je prokazována u 60 % nemocných s funkčními poruchami střeva. 50 % nemocných s FM má funkční dyspepsii a 70 % symptomatologii IBS (Irritable Bowel Syndrome). Obě skupiny nemocných mají společnou charakteristiku:
1) stresový životní režim, který iniciuje obtíže a nebo se podílí na exacerbaci symptomů.
2) většina nemocných si stěžuje na poruchu spánku nebo únavnost.
3) psychoterapie a behaviorální terapie jsou účinné.
4) nízké dávky tricyklických antidepresiv zlepšují symptomatologii.

Nemocní s FM jsou nápadní somatickou hyperalgezií, pacienti s IBS mají somatickou hypoalgezii na mechanické podněty. Jsou však citliví na viscerální distenzi (1). V anamnéze nemocných s funkčními obtížemi lze častěji prokázat psychologické poruchy, fyzické násilí nebo sexuální zneužití. Správná detekce možných příčin obtíží dovoluje doplnit medikaci mimo antidepresiv i antikonvulzivy (29, 30).
50 až 90 % psychiatrických změn včetně panických poruch, úzkosti, sociální fobie, posttraumatického stresu a výrazných depresí lze nalézt u IBS. Fyziologická a psychosociální variabilita pak hraje významnou roli v modifikaci klinické symptomatologie. Vazba mezi IBS a psychiatrickými poruchami je významnější, než se dosud předpokládalo. Stres a CRF jako modulátor kličky brain-gut je velmi podstatný (31).
Alergické reakce na potraviny mohou být vyvolávajícím faktorem řady zánětlivých a funkčních gastrointestinálních obtíží (2). Eliminace dráždivých složek ze stravy je v mnoha případech efektivní. Psychogenní vliv je však i v této složce velmi podstatný, protože není identita mezi odezvou na tzv. "alergogenní" potravinu podanou v obvyklé formě ve stravě a mezi jejím substrátem, který je upraven a podán v kapsli, aniž nemocný zná její obsah. Místní střevní zánětlivé změny a aktivita centrálních struktur jsou propojeny při změněné dráždivosti a neuropeptidy jako tachykinin, bradykinin, kalcitonin ovlivňují periferní i centrální nervový systém. Serotonin uvolňovaný z enterochromafinních buněk, mastocytů, destiček nebo nervů hraje roli v ovlivnění různých receptorových subtypů a iniciuje střevní hypersenzitivitu. Mozek moduluje přicházející změněné informace a může vzniknout změněná korelace mezi subjektivními příznaky ve vztahu k hypersezitivnímu střevu (32). V etiologii IBS se mimo psychosociální faktory uplatňují i vlivy imunologické (3). Předpokládá se, že mimo IBS působí psychosociální faktory i na rozvoj GER, peptického vředu a chronických zánětlivých onemocnění střeva (4). IBS postihuje cca 15 až 20 % světové populace, zejména ženy. Navzdory jeho značnému výskytu jsou poznatky o jeho etiologii a léčbě poměrně chudé (6). Stále je pokládána za velmi významnou osa brain-gut. Efektivní model IBS je založen na obousměrném narušení komunikace mezi CNS a enterickým nervovým systémem (ENS). 5-Hydroxytryptamin (5-HT, serotonin) je pokládán za nejvýznamnější neurotransmiter GIT a jeho 5-HT3 a 5-HT4 receptory podstatnou měrou kontrolují gastrointestinální funkce. Viscerální hyperalgezie u IBS je pravděpodobně sekundární při narušení receptorové senzitivity periferně a moduluje i centrální zpracování podnětů, včetně vlivů psychologických, které mají vliv na subjektivní vnímání podnětů. Římská kritéria IBS jsou poměrně široká zejména z pohledu výzkumu, ale lze zařadit nemocné s převahou obstipace nebo průjmu při IBS (5). V terapii je nutno věnovat pozornost i dalším somatoformním poruchám, které se mohou vyskytovat současně (7). Zvláštní pozornost zasluhuje diferenciální diagnostika tzv. dyspeptických obtíží. Relativně malá pozornost je věnována funkčním biliárním obtížím, které mohou být bez odpovídajícího vyšetření jen obtížně odlišitelné od dysmotility žaludku a duodena. Mimo dysfunkce Oddiho svěrače mohou být podmíněny i hypomotilitou žlučníku nebo mikrolithiasou (8). Polovina nemocných s funkčními obtížemi se nejprve léčí sama většinou bez předchozí konzultace s praktickým lékařem. Většinou medikují spasmolytika buď samostatně, nebo v kombinaci s anxiolytiky. Efektivita je přibližně 70%. Trávicí obtíže narušující jejich pracovní aktivitu přibližně v 21 % (11). Se stoupajícím věkem se zvyšuje potřeba medikace a ženy raději než muži přijímají léky (12). V obecném povědomí jsou funkční GIT obtíže často úzce spojovány s nějakou změnou psychiky a pod. U adolescentů (zejména děvčat) se vyskytuje ruminace i při jinak zcela normální neurologickém nálezu. V subjektivním obraze dominuje postprandiální regurgitace, pokles váhy a bolesti břicha. Při antroduodenální manometrii nebyla prokázána patologie (14).
Za významný posun v hodnocení léčebných postupů u funkčních poruch lze pokládat vzrůstající pozornost, která je věnována nemocnému jako jednotlivci. Individuální, randomizované, kontrolované a detailní hodnocení efektu preparátu na osobnost nemocného představuje určitou alternativu vůči většinou používanému paralelnímu hodnocení dvou skupin, zvláště u nemocných s heterogenními obtížemi a s rozdílnou subjektivní odpovědí na medikaci včetně modifikujícího vlivu placeboefektu. Lze tak lépe charakterizovat jak obtíže, tak jejich léčebné ovlivnění zejména u heterogenně charakterizovaných obtíží (13).
Perspektiva nových léčebných postupů funkčních poruch GIT je pravděpodobně ve vytváření bio-psycho-sociálních modelů. Onemocnění jsou úzce spjata s psychologickými faktory. Nízká vagová aktivita může být cestou, kterou psychologické faktory jako neuroticismus nebo stres ovlivňují gastrointestinální funkce a způsobují pocit dyskomfortu v epigastriu. Vlastním mechanismem je zhoršená akomodace žaludku při příjmu stravy, podmíněná právě narušenou předchozí žaludeční relaxací zajišťovanou intaktní činností vagu. Zvykle podávaná terapie antacidní akomodaci žaludku neovlivňuje, a proto je neefektivní. Podání látek typu glyceryl trinitratu a sumatriptanu, které relaxaci žaludku ovlivňují, má proto dobrou perspektivu (10). Vývoj účinných preparátů pro léčbu funkčních obtíží naráží na nedobrou korelaci mezi subjektivními obtížemi nemocného a fyziologickými a psychickými známkami. Zájem je soustředěn především na oblast serotoninovou (5-HT). Antagonisté 5-HT3 modifikují subjektivní vnímání viscerálních pocitů, mohou způsobovat obstipaci a být dokonce příčinou ischemické kolitidy (alosetron). 5-HT4 podporují peristaltiku (tegaserod a prucaloprid) a jsou vhodné pro nemocné s dráždivým tračníkem s převahou obstipace či s zácpou idiopatickou. 5-HT1 agonisté upravují narušenou "akomodační" schopnost žaludku a zlepšují subjektivní obtíže u nemocných s dyspepsií. Rovněž antidepresiva ovlivňují serotoninový metabolismus, a to především na periferii a modifikují tak senzorické funkce (9).
Velký význam je stále přisuzován tricyklickým antidepresivům specifickým pro GIT (amitriptyline, desipramine, nortriptyline, doxepin nebo imipramine). Jsou účinná v léčbě IBS, ale i nejasných bolestí na hrudi. Podobný efekt je pravděpodobný u funkčního zvracení a nausey (15). Příznivý efekt malých dávek amitriptylinu (50 mg na noc) je popisován u funkční dyspepsie. Pravděpodobně spočívá ve vzestupu prahu dráždivosti na viscerální podněty (16). Imipramin může zvýšit práh citlivosti jícnu hodnocený balonkovou dilatací. Nemá však vliv na compliance jícnové stěny (17). Při sledování efektivity medikace funkčních gastrointestinálních obtíží antidepresivy a mianserinem bylo při srovnání několika studií prokázáno, že pro úpravu jednoho příznaku u 1 pacienta je třeba 3,2 léčených nemocných (18). Mianserin přitom nemá zásadní vliv na neuroticismus a agresivitu při funkčních trávicích potížích zejména u žen (22). Bezesporu nejednoduchý výběr preparátu vhodného pro konkrétního nemocného lze zúžit testem s fenfluraminem 60 mg ráno po jídle. Z nepsychiatrických nemocných s funkčními obtížemi GIT lze tak lépe vyčlenit nemocné, kteří by mohli být efektivněji léčeni kombinací alfa2, 5-HT2 a 5-HT3 antagonistů (23). I relativně málo používaný grandaxin má prokazatelný vliv na změnu tonu a funkci autonomního nervového systému (21).
Na zvířecím modelu bylo prokázáno snížení střevní hypersenzitivity alosetronem (19). V terapii IBS dle typu poruchy lze využít buď prucaloprid a tegaserod, nebo loperamid a diphenoxylat. V dietě je stále doporučován dostatek vlákniny. Psychofarmaky lze medikační spektrum doplnit dle aktuálního stavu s cílem dále upravit kvalitu života (5). Velká pozornost při hodnocení negativních účinků všech preparátů s působením na GIT je věnována převodnímu systému myokardu. Relativně nová látka tegaserod podaná zároveň s digoxinem nemá negativní dopad na kardiovaskulární systém včetně QT intervalu (20).
Zatím je relativně malá pozornost věnována itopridu jehož efekt je cílen především na horní část GIT. Lze předpokládat, že větší klinické rozšíření má tento preparát ještě před sebou.
Stále je ve velké míře používán cisaprid, který při pečlivém dodržování doporučených režimů lze pokládat za lék efektivní.
V mnoha studiích je kladem velký důraz na psychoterapii, která může být i efektivnější než terapie konvenční, zejména při využití např. dynamické psychoterapie, hypnózy nebo kognitivní behaviorální terapie a relaxační techniky (25, 27). Psychoterapie prováděná vždy 2 hod. týdně celkem 10x se projevila jako efektivní ve zlepšení kvality života a ústupu gastrointestinálních příznaků (26). V behaviorální terapii je významný podíl autoterapie, který následuje individuální přístup ke každému nemocnému (24).
Funkční gastrointetinální obtíže jsou častou cílovou oblastí pro fytoterapii. Od pradávna jsou hořké přípravky využívány pro léčbu trávicích obtíží a hrají zde významnou úlohu. Mechanismus jejich účinku zatím nebyl dostatečně objasněn. Lze předpokládat, že na podkladě senzorické stimulace již v malých koncentracích podporují žaludeční sekreci i vylučování dalších trávicích fermentů. Dále podporují aktivitu hladkých svalů cestou chuťových podnětů, n. vagu a ENS. Působí jako obecné tonikum a ve vyšších koncentracích s vlivem přímo na sliznice žaludku a střeva. Hořké látky jsou často kombinovány s vonnými oleji, které působí primárně spasmolyticky, deflatulentně a místně anesteticky. Kontrolované studie s Iberis amara, karavajovým a peprmintovým olejem, extraktem kurkumy a zázvoru prokázaly jejich vyšší efektivitu v porovnání k placebu a prokinetikům. Lze předpokládat, že tradiční rostlinné léčebné postupy, ať orientální, nebo evropské, mohou v budoucnu přinést mnoho cenného, včetně racionálního přístupu např. k vegetariánskému způsobu stravování (28).

Literatura:

  1. Chang, L.: The association of functional gastrointestinal disorders and fibromyalgia. Eur. J. Surg., 164, 1998: 32 - 36
  2. Bischoff, S.C., Herrmann, A., Manns, M.P.: Prevalence of adverse reactions to food in patients with gastrointestinal disease. Allergy, 51, 1996: 11
  3. Ringel,Y., Sperber, A.D., Drossman, D.Y.: Irritable bowel syndrome. Ann. R. of Med., 52, 2001: 319 - 338
  4. Moser, G.: Psychosomatics in gastroenterology. Med. Woch., 10, 2000: 209 - 212
  5. Alaradi, O., Barkin, J.S.: Irritable bowel syndrome: Update on pathogenesis and management. Med. Princip and Pract., 1, 2002: 2 - 17
  6. Foxx-Orenstein, A.E., Clarida, J.C.: Irritable bowel syndrome in women: The physician-patient relationship evolving. J. of Am. Osteopath. Assoc., 12, 2001: 12 - 16
  7. Cuntz, U.: Irritable bowel syndrome - Beyond etiologic thinking. Psycho, 26, 2000: 44 - 50
  8. Lembcke, B., Caspary, W.F.: Causes and management of recurrent biliary pain after successful nonoperative gallstone treatment. Am. J. of Gastroent., 1, 1997: 132 - 138
  9. Kamm, M.A.: Review article: The complexity of drug development for irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. and Therap., 3, 2002: 343 - 351
  10. Berstad, A.: Today's therapy of functional gastrointestinal disorders - Does it help? Europ. J. of Surg.,164, 1998: 92 - 97
  11. Roseau, G., Carayon, P., Bellot, M.: Gastrointestinal functional disorders: A national evaluation survey on symptoms and management. Presse Medicale, 10, 2001: 481 - 485
  12. Ruigomez, A., Wallander, M.A., Johansson, S.: One-year follow-up of newly diagnosed irritable bowel syndrome patients Aliment. Pharmacol. Ther., 8, 1999: 1097-1102
  13. Madsen, L.G., Bytzer, P.: Review article: Single subject trials as a research instrument in gastrointestinal pharmacology Aliment. Pharmacol. and Ther., 2, 2002: 189 - 196
  14. Khan, S., Hyman, P.E., Cocjin, J.: Rumination syndrome in adolescents. J. of Ped., 4, 2000: 528 - 531
  15. Prakash, C., Lustman, P.J., Freedland, K.E. et al.: Tricyclic antidepressants for functional nausea and vomiting: Clinical outcome in 37 patients. Dig. Dis. and Scienc., 9, 1998: 1951 - 1956
  16. Mertz, H., Fass, R., Kodner, A.: Effect of amitryptiline on symptoms, sleep, and visceral perception in patients with functional dyspepsia. Am. J. of Gastroent., 2, 1998: 160 - 165
  17. Peghini, P.L., Katz, P.O., Castell, D.O. et al.: Imipramine decreases oesophageal pain perception in human male volunteers. Gut, 6, 1998: 807 - 813
  18. Jackson, J.L., O'Malley, P.G.,Tomkins, G.: Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: A meta-analysis. Am. J. of Med., 1, 2000: 65 - 72
  19. Pappas, T.N., Mangel, A.W., Lawson, C.: Review article: evaluation of drugs in experimental gut distension models. Aliment. Pharmacol. Ther., 13, 1999: 54 - 56
  20. Zhou, H., Horowitz, A., Ledford, P.C.: The effects of tegaserod (HTF 919) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin in healthy subjects. J. of Clin. Pharmacol., 10, 2001: 1131 - 1139
  21. Osipenko, M.F., Khramov, I.A., Makarova, T.A.: Role of grandaxin in the treatment of functional gastrointestinal diseases. Ter. Arkh., 10, 2000: 23 - 27
  22. Tanum, L., Malt, U.F.: Personality traits predict treatment outcome with an antidepressant in patients with functional gastrointestinal disorder. Scand. J.Gastroenterol., 9, 2000: 935 - 941
  23. Tanum, L., Bratveit-Johansen, K., Malt, U.F.: Fenfluramine challenge test predicts outcome in pharmacological treatment of patients with functional gastrointestinal disorder. J. of Psychosomat. Res., 6, 1999: 525 - 535
  24. Klinkenberg, N., Ruddel, H.: Behavioral medicine diagnostic as a process. Verdauungskrankheiten, 1, 1997: 10 - 14
  25. Svedlund, J.: Functional gastrointestinal diseases. Psychotherapy is an efficient complement to drug therapy. Lakartidningen, 3, 2002: 172 - 174
  26. Poitras, M.R.: Group counseling psychotherapy for patients with functional gastrointestinal disorders: development of new measures for symptom severity and quality of life. Dig. Dis. Sci., 6, 2002: 1297 - 1307
  27. Bassotti, G., Whitehead, W.E.: Biofeedback, relaxation training, and cognitive behaviour modification as treatments for lower functional gastrointestinal disorders. QJM, Monthly J.of Assoc. of Physic., 8, 1997: 545 - 550
  28. Saller, R., Iten, F., Reichling, J.: Dyspepsia and phytotherapy - A review of traditional and modern herbal drugs. Forsch. Komplement. Med. und Klass. Naturheilkunde, 5, 2001: 263 - 273
  29. Olden, K.W., Drossman, D.A.: Psychologic and psychiatric aspects of gastrointestinal disease. Med. Clin. of N. Am., 5, 2000: 1313 - 1327
  30. Olden, K.W.: Are psychosocial factors of aetiological importance in functional dyspepsia? Bailliere's Clin. Gastroenterol., 3, 1998: 557 - 571
  31. Bruce, R.B.: Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: What are the links? J. of Clin. Psych., 8, 2001: 38 - 47
  32. Bueno, L.: New and future drugs in nerve-gut dysfunction. It. J. of Gastroent. and Hep., 8, 1999: 794 - 801.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. A. Hep, DrSc.
Interní gastroenterologická klinika
Jihlavská 20
639 00 Brno