ročník 10,2002 supplement

Endoskopická léčba refluxní choroby jícnu

Martínek, J.

Klinika hepatogastroenterologie
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
Přednosta: doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Refluxní choroba jícnu
- patofyziologie a současné možnosti léčby

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je onemocnění, kdy selhává funkce gastroezofageání junkce (G-E junkce) jakožto bariéry a dochází k patologickému gastroezofageálnímu refluxu (G-E refluxu). U většiny pacientů s RCHJ selhává tato bariéra v důsledku tranzientních relaxací dolního jícnového svěrače, zvláště po jídle, kdy dojde k distenzi žaludku. Tito pacienti obvykle mají normální tonus dolního jícnového svěrače (LES), refluxní epizody jsou přítomny převážně nebo výlučně ve dne a jsou krátkého trvání (1). Endoskopicky u nich nalézáme buď normální nález, nebo ezofagitidu lehčích stupňů. Mnozí z takto postižených pacientů ani nenavštěvují lékaře a léčí se sami volně prodejnými léky. Druhou, méně početnou skupinou jsou pacienti s hypotonním dolním jícnovým svěračem, s větší nebo menší hiátovou hernií a s refluxem po celých 24 hodin. U nich lze obvykle nalézt těžší stupně ezofagitidy a nezřídka i komplikace.
Léčba obou skupin pacientů je však podobná. Jednak lze dlouhodobě podávat léky, nejčastěji inhibitory protonové pumpy. Alternativou je chirurgické řešení, spočívající v provedení částečné nebo úplné fundoplikace. Dříve se tato operace prováděla klasickým postupem, dnes se provádí téměř výlučně laparoskopicky. Randomizované studie prokázaly, že obě formy léčby jsou naprosto stejně účinné, přičemž obě mají určité výhody i nevýhody. Mezi nevýhody patří např. nutnost trvalého užívání léků, invazivita operačního řešení s nutností hospitalizace, komplikace spojené s operací jako např. dysfagie, nemožnost řádně říhat či zvýšená flatulence. Mezi nověji uváděné problémy patří i určitá omezená "životnost" fundoplikace, kdy po několika letech dochází k jejímu rozvolnění a recidivě příznaků, včetně nutnosti opětovné medikamentózní léčby u velkého procenta pacientů. Lze však říci, že jak konzervativní tak chirurgická léčba jsou velmi účinné a jejich výsledky dobře dokumentované. Způsobu léčby závisí i na osobní volbě informovaného pacienta, na zkušenostech ošetřujícího lékaře a na eventuální dostupnosti erudovaného chirurga.

Možnosti endoskopické léčby
refluxní choroby jícnu

V posledních letech se objevilo velké množství různých postupů, kterak upevnit či utěsnit oblast G-E junkce bez nutnosti operačního řešení. Ke každé metodě je nezbytné použít endoskopické vybavení, proto se hovoří o endoskopické léčbě refluxní choroby jícnu. Dvě z nich jsou již komerčně dostupné a třetí se na trhu očekává velmi brzy. A to i přes zásadní námitku, že nejstarší z těchto metod jsou nyní pouze tři roky a s jedinou výjimkou chybí prospektivní údaje srovnávající výsledky těchto nových postupů se zavedenými způsoby léčby nebo se "slepou (sham)" kontrolní skupinou. Tyto metody lze na základě mechanismu, kterým se k antirefluxnímu účinku dochází, rozdělit do tří skupin:
1. Metody založené na injekční aplikaci cizích materiálů do oblasti G-E junkce.
2. Metody založené na aplikaci energie do oblasti G-E junkce vedoucí k jejímu poškození s následným jizvením.
3. Aplikace ligatur vedoucí k utěsnění G-E junkce, úpravě Hisova úhlu a prodloužení intraabdominální délky jícnu.

1. Injekční aplikace cizích materiálů do oblasti G-E junkce

Již se zavedením sklerotherapie jícnových varixů si někteří autoři všimli, že díky fibróze tkáně může docházet k omezení snížení gastroezofageálního refluxu. Vůbec prvním pokusem byla v roce 1983 injektáž inertního materiálu (teflon) do oblasti G-E junkce u psů, následovaná v roce 1988 aplikací hovězího kolagenu u 10 pacientů s refrakterní refluxní ezofagitidou (2). U 9 z nich se zlepšila symptomatologie a u 8 došlo ke zvýšení bazálního tonu LES. Nevýhodou byl relaps onemocnění během jednoho roku po implantaci.
Dalším způsobem byla sklerotizace oblasti kardie 5% roztokem morrhuátu sodného u psů, přičemž fibrotizace LES vedla k jeho stabilizaci a ochraně proti G-E refluxu. Na rozdíl od kolagenu byl efekt léčby dlouhodobý, avšak údaje o účinnosti tohoto postupu u lidí nebyly dosud publikovány.
V roce 1996 aplikoval Shafik (navzdory ne zcela přesvědčivým výsledkům u psů) teflon 21 pacientům s RCHJ. Většina pacientů musela být během dvou let opětovně léčena reinjekcí, avšak celkové výsledky (tj. jak symptomatická odpověď, tak měření bazálního tonu LES) byly po dvou letech velmi povzbudivé (3). Jiné práce s teflonem však nebyly dosud publikovány.
Další dva popsané způsoby spočívají v injekční aplikaci inertních polymerů. Jednak lze implantovat mikrosféry (Plexiglas) z polymethylmethacrylátu (Rolf's Medical International). V zatím jediné publikované studii byly mikrosféry připraveny v roztocích po 3 ml a aplikovány submukózně 1-2 cm nad Z-line (4). Pět až šest injekcí bylo aplikováno na různá místa, u některých pacientů byla potřebná druhá či dokonce třetí etapa léčby. Po aplikaci byl patrný edém s následným zúžením jinak zející kardie a přilehlé oblasti. Průměrně bylo aplikováno 32 ml polymeru u 10 pacientů. Léčba byla prováděna ambulantně a nebyly popsány žádné vedlejší účinky. U všech pacientů došlo po implantaci ke zlepšení pH-metrických nálezů, nikoliv však k jejich normalizaci. Přesto 7 z 10 pacientů mohlo zcela přerušit léčbu inhibitory protonové pumpy. Navzdory relativně slibným výsledkům této první pilotní studie nebyla na posledním významném gastroenterologickém kongresu (DDW 2002, San Francisco, USA) publikována jediná práce s tímto druhem polymerů.
Slibnějším se proto zdá aplikace aplikace ethylen-vinyl-alkohol-polymeru (Enteryx, Boston Scientific) do oblasti G-E junkce pod fluoroskopickou kontrolou. Tento polymér byl již aplikován několika stovkám pacientů a lze předpokládat jeho brzké schválení k praktickému použití jak v USA, tak v Evropě. V zatím největší otevřené nekontrolované multicentrické (Evropa, USA, Kanada) studii bylo léčeno 127 pacientů (5). Dva až šest mililitrů polymeru bylo aplikováno 4mm sklerotizační jehlou do svalové vrstvy jícnu v oblasti G-E junkce pod RTG kontrolou. Pacienti jsou sledováni jeden rok od implantace polymeru a zatím byly publikovány předběžné výsledky po 3 a 6 měsících od injekce. Tři měsíce po aplikaci 85 z 99 (86 %) pacientů nemuselo brát žádné léky a 6 pacientů bralo inhibitory protonové pumpy pouze občas. Šest měsíců po aplikaci 46 z 54 pacientů (85 %) nebralo žádné antirefluxní léky a 5 pacientů bylo léčeno inhibitory protonové pumpy pouze občas. K normalizaci pH-metrického nálezu došlo u 19 ze 45 testovaných osob (42 %). Léčba byla prováděna ambulantně a nebyly popsány žádné vážné vedlejší účinky mimo přechodnou retrosternální bolest. V jiné studii došlo po implantaci Enteryxu k normalizaci pH metrického nálezu u 15 ze 37 pacientů a u 28 ze 37 pacientů došlo ke zlepšení nálezu (6). V jiné pilotní studii bylo 13 pacientů vyšetřeno manometricky před a po aplikaci polymeru (7). Došlo k mírnému vzestupu bazálního tonu LES (z 11 na 15.4 mmHg) a poklesu počtu tranzientních relaxací LES (z 2.7 (0-11.2)/hod na 0 (0-6)/hod). Nedošlo však k významnému vzestupu postprandiálního tonu LES.
Poslední, zatím nejnovější metodou je implantace samoexpandibilních hydrogelových protéz (tzv. Gatekeeper systém; Endonetics, San Diego) do oblasti G-E junkce. Výhoda tohoto systému spočívá v tom, že nesprávně umístěné protézy lze i po jejich rozvinutí endoskopicky odstranit (8). Předběžné údaje jsou známy pouze z několika pilotních experimentů a zdá se, že tato metoda je bezpečná, relativně účinná z hlediska zlepšení příznaků, avšak její vliv na objektivní parametry (LES tonus, pH metrie) nelze vůbec vyhodnotit pro nedostatečný počet testovaných pacientů. V loňském roce byla zahájena multicentrická studie (USA a Evropa) s kontrolní skupinou, která bude léčena jen "jako" (= sham léčba).

2. Aplikace energie do oblasti G-E junkce

Jako první byl vyzkoušen vliv laseru u psů, avšak bez úspěchu (2). Od r. 1999 je v USA na trhu dostupná tzv. Stretta procedura (Curron Medical Inc.) spočívající na principu aplikace radiofrekvenční energie do oblasti G-E junkce (9). Po endoskopické identifikaci G-E junkce se po zavaděči zavádí 20F nebo 30F flexibilní katétr s kombinací balonku a košíčku na jeho distálním konci a se čtyřmi vysunovacími jehlami umístěnými radiálně v pravém úhlu v oblasti největší šíře balonku. Katétr je umístěn do oblasti G-E junkce. Pak se balonek nafoukne a jehlové elektrody se vytáhnou tak, aby se dostaly až do svalové vrstvy jícnu. Po té se aplikuje radiofrekvenční energie. Při jedné aplikaci dojde k termickému poškození na čtyřech místech - tj. v místech vpichu jehel. Při bázi každé jehly dochází k permanentnímu ochlazování tkáně studenou vodou. Po 2 minutách se jehly zasunou zpět, balon vyfoukne a posune distálněji. Takto se energie aplikuje celkem 6-7krát v pásu sahajícím od 2 cm nad Z-line až do 2 cm pod Z-line. Pak se katétr pootočí přesně o 45 stupňů a celý proces se opakuje. V jedné cirkulární úrovni se takto poškodí tkáň na 8 místech v intervalu 45 stupňů. Celkem se vytvoří 6-7 těchto cirkulárních lézí. Při aplikaci je neustále měřena teplota tkáně, odpor i napětí a při překročení hraničních hodnot automaticky dochází k přerušení přívodu energie. Tak je zabráněno případným komplikacím. Celá procedura trvá méně jak jednu hodinu.
Mechanismus účinku není stále zcela objasněn, předpokládá se, že po termickém poškození dochází k retrakci kolagenu a fibrotizaci tkáně, což vede k její snížené poddajnosti a zvýšené rezistenci. Může též docházet k poškození vagových i jiných nervových zakončení, což pak vede k poklesu tranzientních relaxací dolního svěrače jícnu a také ke sníženému vnímání bolesti či pyrózy.
Ve velké otevřené nekontrolované prospektivní studii bylo léčeno 118 pacientů a sledováno po dobu jednoho roku (10). Došlo k signifikantnímu zlepšení příznaků i kvality života, potřeba léčby protonovými inhibitory poklesla z 88 % na 30 %. Procento pH < 4 pokleslo z 10.2 % na 6.4 %. Zatím byla provedena pouze jedna klinická studie se "slepou-sham" kontrolní skupinou (11). Ve skupině aktivně léčené došlo k významnému zlepšení symptomatologie za 6 i 12 měsíců. K významnému poklesu kyselého refluxu došlo však pouze u pacientů s více jak 30% zlepšením příznaků (17 z 26 pacientů). Celkově proto nedošlo k významnému poklesu refluxu, měřeno procentem jícnového pH < 4 oproti kontrolní skupině. Do jara roku 2002 bylo celkem léčeno 1 784 pacientů. Za prvních 6 měsíců bylo dokumentováno až 22 % komplikací, dále se počet komplikací snížil na 0.6-0.1 %. V prvních měsících po uvedení na trh došlo k dvěma úmrtím pro perforaci, v důsledku čehož byly provedeny konstrukční úpravy systému (9).
Manometrické studie prokázaly, že tato léčba vede k významnému poklesu tranzientních relaxací LES a že bazální tonus LES se nemění (12).

3. Endoskopické ligace

Jedná se o skupinu metod, kdy se prostřednictvím endoskopie a speciálních kitů aplikují ligace (sutury) do oblasti G-E junkce, což vede k jejímu utěsnění a vytvoření antire- fluxní bariéry. Komerčně dostupnou se v roce 2000 stala tzv. endoluminální gastroplikace (Endocinch: Bard Interventional Endoscopic Suturing System). Vývoj tohoto systému však trval více jak 15 let. V současnosti jsou k dispozici přístroje jak první, tak i druhé generace.
Celá metoda spočívá v zavedení overtubu a celkem asi 8 kroků za použití dvou endoskopů a speciálního instrumentária k vytvoření jedné ligatury. Celkem se aplikují 2-3 ligatury. Ligatura se vytváří za použití nasátí tkáně do speciální kapsle a jejím následném "prošití". Ligatury lze aplikovat jak lineárně ("podél jícnu"), tak radiálně (v rámci jedné transverzální roviny). S novou generací přístrojů se počet potřebných kroků k zavedení jedné ligatury významně snížil.
Do současné doby bylo v literatuře publikováno více jak 800 pacientů léčených touto metodou (9). V Lipsku hodnotili její přínos u 44 pacientů sledovaných po dobu 6 měsíců (13). Tato léčba nevedla k významnému zvýšení bazálního tonu LES, vedla ke snížení procenta jícnového pH < 4 z 10.2 % na 5.8 % a 65 % pacientů nebralo žádnou antire- fluxní medikaci. Jiná studie prokázala zlepšení příznaků i zlepšení DeMeesterova skóre (ze 67.5 na 31.8) a pH < 4 (ze 17 na 8.1) u 20 pacientů rezistentních na léčbu inhibitory protonové pumpy (14). Normalizace pH metrického nálezu bylo dosaženo jen u 7 pacientů a 13 pacientů nemuselo dále brát žádnou antirefluxní léčbu. Mahmood nepřímo srovnal výsledky endoluminální plikace (18 pacientů) s laparoskopickou fundoplikací (16 pacientů) (15). Pacienti léčení endoskopicky měli zlepšení v DeMeesterovu skóre i ve skóre příznaků a po endoskopické léčbě poklesl počet pacientů léčených antisekreční léčbou (ze 100 % na 33 %). Nedošlo však ke zvýšení bazálního tonu LES. Ve skupině léčené laparoskopicky došlo ke zlepšení všech sledovaných parametrů, a to výrazněji (např. pokles pacientů léčených antisekreční léčbou z 89 na 6 %). Tato studie však nebyla přímým "face to face" srovnáním obou metod. Několik studií prokázalo, že endoluminální plikace vede k poklesu transientních relaxací LES (2, 9).
Dalším způsobem pracujícím na stejném principu by v budoucnu mohlo být užití přístroje od firmy Wilson Cook (Wilson Cook Endoscopic Sutuing Device) (2). Tento přístroj obsahuje duální systém jehel s jedinou smyčkou k založení ligatury. Výhodou oproti prvně popsanému systému je nutnost pouze jednoho zavedení endoskopu, což znamená, že zde odpadá užití overtubu. Žádné klinické údaje s tímto přístrojem však dosud nebyly publikovány.
Další možností jsou postupy, které vedou k provedení celostěnné plikace (Full Thickness Plicator; NDO Surgical Inc.) prostřednictvím jedné "svorky" při pohledu z retrovize. Jedná se o postup, kdy dojde remodelací distálního jícnu a kardie s vytvořením manžety podobné té, která se vytváří při chirurgické fundoplikaci. První pokusy na zemřelých prokázaly, že se jedná o celostěnnou plikaci (tj. seróza na serózu), která zahrnuje všechny části stěny žaludku včetně serózy (2). Dosahuje se velmi podobného výsledku jako při chirurgické fundoplikaci. Zatím byla provedena pouze pilotní studie na šesti pacientech. Provedení této procedury vedlo ke zlepšení příznaků i zlepšení pH metrického nálezu a 5 ze 6 pacientů nemuselo brát po 6 měsících žádné léky. Manometricky se neprokázalo zvýšení bazálního tonu LES (16). Posledním prototypem je tzv. His-Wiz systém, konstruovaný v rámci skupiny expertů - tzv. Apollo group. Cílem této metody je provedení celostěnné plikace za po- užití jediného kroku z přímého pohledu bez nutnosti retrovize. Zatím byla publikována pouze pilotní studie na zvířatech (17).

Problémy endoskopické léčby

1. Účinnost
Všechny výše popsané způsoby léčby jsou do určité míry účinné, zvláště se zřetelem na příznaky, méně již ohledně normalizace objektivních parametrů. Zcela však chybí randomizované studie srovnávající tyto způsoby léčby jak s placebem, tak s jinými alternativami (tj. konzervativní či chirurgickou léčbou). Jedinou výjimkou je zatím studie s "placebem" u Stretta procedury (11). Druhým problémem je velmi krátká doba sledování po léčbě, nepřesahující v dosud publikovaných studiích pouze jeden rok. Ve světle těchto námitek je s podivem, že FDA dvě z těchto metod již schválila a jsou dostupné na trhu.

2. Bezpečnost
Zdá se, že uvedené metody léčby jsou vcelku bezpečné, lze je provádět ambulantně bez potřeby celkové anestezie. Hledisko bezpečnosti je však klíčové vzhledem k dostupnosti dvou jinak zavedených a bezpečných způsobů léčby. Problém bezpečnosti je nejvíce aktuální jednak při zavádění nových metod do praxe (např. v první fázi komercializace vysoké procento - 22 % - komplikací se Strettou, včetně dvou úmrtí) a jednak při rozšiřování těchto metod mimo akademická centra, která se podílela na jejich vývoji.

3. Koho léčit
Všechny tyto metody se zatím aplikují u pacientů s lehčími formami RCHJ - tj. bez velké hiatové hernie (do 2 cm) a bez komplikací (Barrettův jícen, vřed jícnu, III. a IV. stupně ezofagitidy). Zdá se, že většina postupů vede ke snížení frekvence tranzientních relaxací LES, nikoli však ke zvýšení jeho bazálního tonu. Z toho by mohlo vyplývat, že u pacientů vhodných k endoskopické léčbě by tento mechanismus vzniku patologického refluxu měl převládat. Zvláště podmínka absence větší hiátové hernie může do budoucnosti představovat významné omezení. Zatím je aplikace těchto metod u pacientů s větší hiátovou hernií kontraindikovaná, ačkoliv další výzkum může tento přístup změnit.

4. Kdo může endoskopickou léčbu provádět
Výrobce každé metody a regulující úřady určují podmínky, kdo může danou metodu provádět. Např. k nákupu vybavení pro endoluminální plastiku je nutné absolvovat placený kurz (cca 1 a půl dne). Zdá se, že tyto podmínky mohou být daleko přísnější nežli u jiných metod včetně terapeutického ERCP, zvláště u ligačních metod. Je asi rozumné, aby se tyto metody spíše koncentrovaly, než aby je prováděli všichni endoskopisté. U Stretty i u endoluminální gastroplastiky výsledky potvrzují, že čím zkušenější operatér, tím lepší výsledky.

5. Další vývoj
Zvláště v našich podmínkách je jistě zásadní otázkou, zda vůbec si některou z těchto metod pořídit, a pokud ano, tak jakou a kdy. Podle předběžných výpočtů bude cena jednotlivých souprav pro jednoho pacienta přesahovat 40 000 Kč, u některých metod (Stretta) je nutný nákup i zdroje energie (cena cca. 1 000 000 Kč). Jedná se o metody, které se zcela jistě budou rychle zdokonalovat a je možné, že metody tč. zatím zkoušené na zvířatech (tj. zvláště celostěnné plikace) budou účinnější ve srovnání s dnes již komerčně dostupnými metodami. Není ani vyloučen vývoj zcela nových metod. Rozumné může být určitý čas vyčkat na další výsledky.
Jaké místo si tyto metody vydobudou v léčbě RCHJ? Je pravděpodobné, že některé z nich se dále zdokonalí a stanou se vedle konzervativní a chirurgické léčby třetí, zcela rovnoprávnou možností léčby našich pacientů. Je však nemožné říci, kterým se dostane takové cti. Proto je potřebné nepodlehnout někdy až slepému entusiasmu tvůrců na straně jedné a možná až krutému pesimismu oponentů na straně druhé.

Literatura

  1. Ouatu-Lascar, R., Lin, O.S., Fitzgerald, R. et al.: Reflux esophagitis: Effect of position, nocturnalacid reflux. J. Gastroenterol. Hepatol., 16, 2001: 1184 - 1190
  2. Rosen, M., Ponsky, J.L.: Endoscopic therapy for Gastroesophageal refux disease. Sem. Laparosc. Surg., 8, 2001: 207 - 217
  3. Shafik, A.: Intraesophageal Polytef injection for the treatment of reflux esophagitis. Surg. Endosc., 10, 1996: 329 - 331
  4. Feretis, C., Benakis, P., Dimopoulos, C. et al.: Endoscopic implantation of Plexiglas (PMMA) microspheres for the treatment of GERD. Gastrointest. Endosc., 53, 2001: 423 - 426
  5. Lehman, G., Aisenberg, J., Cohen, L.B. et al.: Enteryx solution minimally invasive injectable treatment for GERD: international multicenter trial results. DDW 2002
  6. Lehman, G., Aisenberg, J., Cohen, L.B. et al.: Improvement in esophageal pH probe studies after enteryx therapy for GERD. DDW 2002
  7. Louis, H., Voderholzer, W., Le Moine, O. et al.: Lower esophageal sphincter function after endoscopic polymere injection for GERD treatment: Short term results. DDW 2002
  8. Fockens, P., Costamagna, G., Gabbrielli, A. et al.: Endoscopic augmentation of the lower esophageal sphincter (LES) for the treatment of GERD: Multicenter study of the gatekeper reflux repair system. DDW 2002
  9. Hogan, W.J.: Endoscopic treatments for Gastroesophageal reflux disease. Clin. Persp. Gastroenterol., 5, 2002: 149 - 154
  10. Triadafilopoulos, G., DiBaise, J.K., Nostrant, T.T. et al.: The Stretta procedure for the treatment of GERD: 6 and 12 months follow-up of the U.S. open label trial. Gastrointest. Endosc., 55, 2002: 149 - 156
  11. Corley, D., Katz, P., Wo, J. et al.: Radiofrequency energy to the gastroesophageal junction for treatment of GERD (The Stretta procedure): A randomized, sham-controlled, multi-center clinical trial. DDW 2002
  12. Richards, W.O., Scholz, S., Khaitan, L. et al.: Initial experience with the Stretta procedure for the treatment of GERD. J. Laparo. Advanc. Surg. Techn., 11, 2001: 267 - 273
  13. Caca, K., Schiefke, I., Söder, H., Neumann, S. et al.: Endoluminal gastroplication for GERD. DDW 2002
  14. Arts, J., Slootmaekers, S., Sifrim, D. et al.: Endoluminal gastroplication (Endoclinch) in GERD patients refractory to PPI therapy. DDW 2002
  15. Mahmood, Z., Byrne, P.J., McCullough, J. et al.: A comparison of bard endoclinch transesophageal endoscopic plication with laparoscopic Nissen fundoplication for the treatment of GORD. DDW 2002
  16. Chuttani, R., Sud, R., Sachdev, G. et al.: Endoscopic full-thickness plication for GERD: Final results of human pilot study. DDW 2002
  17. Pasricha, P.J., Yusuf, T., Deyo, D. et al.: Endoscopic valvuloplasty in a live animal model using a prototype anti-reflux device: The His-Wiz. DDW 2002.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Martínek
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4