ročník 10,2002 supplement

Jak se od sebe liší inhibitory protonové pumpy

Pantoflíčková, D.

Division de Gastroenterologie
Gastroenterologie, CHUV, Lausanne, Švýcarsko
Přednosta: Prof. Pierre Nichetit, PhD.

Úvod

Inhibitory protonové pumpy (IPP) významně ovlivnily terapeutický přístup k léčbě gastroezofageálního refluxu, H.pylori infekce a peptického vředu. V současné době je na trhu k dispozici pět inhibitorů protonové pumpy: omeprazol a jeho isomerická forma ezomeprazol, pantoprazol, lanzo-
prazol a rabeprazol. Rozdíly mezi jednotlivými IPP spočívají v mechanismu účinku, farmakokinetice, použití v klinické praxi, nežádoucích účincích a interakce s ostatními farmaky.

Mechanismus účinku

Všech pět IPP má stejný mechanismus účinku: v žaludečních parietálních buňkách dochází k akumulaci inaktivní molekuly, následné amid-katalyzované aktivaci na sulfenamidovou formu a k blokádě protonové pumpy. Všechny IPP jsou slabé báze a jejich stabilita v kyselém prostředí (oka) určuje rychlost akumulace a následně aktivace v parietálních buňkách. In vitro studie ukázaly, že inhibitory protonové pumpy se liší rychlostí pH-dependentní aktivace, a tím i rychlostí inhibice protonových pump. Acid-nestabilní rabeprazol (pKa=4.9) zablokuje žaludeční H+,K+-ATPázu rychleji (5 min) než acid-stabilnější lansoprazol (pKa=4.01; 30 min), omeprazol (pKa=4.13; 30 min) nebo pantoprazol (pKa=3.96; 90 min) (1).
Stupeň inhibice žaludeční sekrece je přímo závislý na počtu dostupných protonových pump. PH většiny parietálních buněk se pohybuje okolo 1.0, nicméně v určitých případech může dosáhnout až 3.0. Všechny IPP jsou ekvivalentí v silně kyselém prostředí. Ve slabě kyselém prostředí (pH~3) inaktivních nebo zanikajících parietalních buněk, je rabeprazol, díky své vyšší pKa, 10x silnějším inhibitorem než ostatní IPP (Sachs G, osobni komunikace). Rabeprazol tedy zasáhne větší množství protonových pump než ostatní IPP s následnou vyšší rychlostí nástupu a intenzitou acid-inhibičního účinku Teoreticky je tento rozdíl mezi jednotlivými IPP nejvíce vyznačen v prvních 24 hodinách po zahájení terapie a postupně vymizí při dlouhotrvající léčbě, kdy je většina protonových pump již zablokována předcházející dávkou IPP.

Farmakokinetika

Rychlost nástupu a intenzita acid-inhibičního efektu závisí na celkovém množství absorbovaného IPP. Rychlost a úplnost resorpce z enterálních přípravků závisí na galenické formě. Některé IPP jsou k dispozici jako tvrdé želatinové kapsle (omeprazol, ezomeprazol a lasoprazol) nebo dražé (omeprazol a ezomeprazol MUPS - "Multiple Unit Pelet System") obsahující jednotlivé enterosolventní granule, jiné jako tablety s enterosolventním povlakem (rabeprazol, pantoprazol). Resorpce je rychlejší z "MUPS" dražé, u kterých rozpuštění obalu probíhá již v žaludku a resorpce jednotlivých granulí ve střevě, na rozdíl od želatinových kapsli nebo tablet, u kterých k rozpuštění obalu i absorpce dochází až v zásaditém střevním prostředí.
Jedna z posledních pH-metrických studií provedených v naší laboratoři ukázala, že galenická forma ovlivňuje rychlost nástupu acid-inhibičního účinku v prvních 24 hodinách. V této studii s H. pylori negativními dobrovolníky bylo dosaženo inhibice žaludeční sekrece rychleji s omeprazolem ve formě MUPS dražé než s omeprazolem ve formě kapslí (50 min vs 100 min, p=0.03) (2).

IPP v léčbě gastroezofageálního refluxu

Výsledky výše zmíněných in vitro a preklinických studii týkajících se rozdílné rychlosti nástupu acid-inhibičního účinku jednotlivých IPP v prvních 24 hodinách léčby byly potvrzeny v klinické praxi. V pH-metrické studii s H. pylori negativními dobrovolníky bylo žaludeční pH během prvních 24 hodin signifikantně vyšší s rabeprazolem 20 mg (3.4) než s lanzoprazolem 30 mg (2.9), pantoprazolem 40 mg (2.2) a omeprazolem 20 mg (1.8) (pL 0.03, rabeprazol vs ostatní IPP) (3).
Klinické studie s pacienty s gastroezofage
  • álním refluxem ukázaly, ze symptomatická úleva nastává na určitém stupni inhibice žaludeční sekrece (pH>3). Rychlý nastup acid-inhibičního efektu je tedy důležitý v takzvané léčbě "na požádání" (on-demand therapy) u pacientů s endoskopicky negativním gastroezofageálním refluxem, u nichž by - idealálně - první dávka IPP vedla k symptomatické úlevě (4). Tato hypotéza byla potvrzena ve studiích s pacienty s endoskopicky negativním gastroezofageálním refluxem, kde symptomatická úleva nastala již během prvního dne léčby rabeprazolem, lanzoprazolem a ezomeprazolem a až po 2-3 dnech léčby omeprazolem či pantoprazolem.
    Při dlouhodobé terapii gastroezofageálního refluxu nejsou bohužel rozdíly mezi jednotlivými IPP tak markantní. Metaanalýza 18 klinických studií ukázala, že po 8 týdnech léčby dochází k hojení refluxní ezofagitidy u stejného procenta pacientů léčených omeprazolem (82.4 %), pantoprazolem (81.0 %), lansoprazolem (82.3 %), ezomeprazolem (88.6 %) a rabeprazolem (92.0 %) (p>0.05) (5).

    Léčba H. pylori infekce

    Všechny IPP vykazují určitou vnitřní antibakteriální aktivitu proti H. pylori. V in vitro studiiích lanzoprazol a rabeprazol prokazují vyšší baktericidní účinek než omeprazol a pantoprazol. Tento efekt je však považován za minimální a klinicky nepodstatný.
    Na druhé straně rychlý nástup acid-inhibičního účinku je teoreticky důležitý v léčbě H. pylori infekce s acid-senzitivními antibiotiky, jako například s amoxycilinem či klaritromycinem. V klinické praxi tento efekt nebyl potvrzen. Eradikace H. pylori infekce je dosaženo u stejného procenta pacientů léčených amoxycilinem a klaritromycinem v kombinaci s rabeprazolem (88 %), lansoprazolem (85 %), pantoprazolem (80 %), omeprazolem a ezomeprazolem (86 %).

    Léčba peptického vředu

    V léčbě peptického vředu (jak duodenálního, tak žaludečního) dochází k symptomatické úlevě rychleji u pacientů léčených rabeprazolem, ezomeprazolem a lanzoprazolem ve srovnání s pacienty léčených pantoprazolem a omeprazolem. Tyto poznatky jsou v souladu s výsledky pH-metrických studií, které naznačují rychlý nástup acid-inhibičního účinku v prvních dnech po zahájení terapie.
    K hojení peptického vředu však dochází u stejného procenta pacientů léčených ezomeprazolem, rabeprazolem, lanzoprazolem a u něco menšího procenta pacientů léčených omeprazolem a pantoprazolem. Prozatím není jasné, jak se jednotlivě IPP liší v klinické praxi. Metodika i výsledky se liší od studie ke studii a komparativní studie porovnávající efekt jednotlivých IPP v léčbě peptického vředu nejsou zatím dostupné (6).

    Lékové interakce

    Určité rozdíly mezi jednotlivými inhibitory protonové pumpy spočívají ve výskytu lékových interakcí. Nejlépe zdokumentovaným inhibitorem protonové pumpy v této oblasti je omeprazol, jehož vyšší afinita k podjednotce CYP 2C19 determinuje jeho lékové interakce s léky metabolizovaných stejným enzymem (phenytoin, warfarin, karbamazepin a diklofenak). Rabeprazol a pantoprazol jsou teoreticky IPP s nejnižším počtem lékových interakcí, validní klinické studie však nejsou v současné době dostupné. Všechny inhibitory protonové pumpy teoreticky ovlivňují absorpci digoxinu, ketokonazolu a acid-senzitivních antibiotik zvýšením žaludečního pH.

    Nežádoucí účinky

    Výskyt nežádoucích účinků s IPP (alergické reakce, zvýšené hodnoty jaterních testu, průjem zácpa) je minimální. Nežádoucí účinky jednotlivých IPP by se teoreticky neměly lišit, neboť rozdíly v chemické struktuře a mechanismu účinku mezi jednotlivými IPP jsou zanedbatelné. Retrospektivní studie, která porovnala záznamy americké FDA databáze však ukázala 4x vyšší výskyt nežádoucích účinků pantoprazolu oproti omeprazolu (Labenz A, osobní komunikace).

    Závěrem lze uvést, že v klinické praxi jsou rozdíly mezi jednotlivými inhibitory protonové pumpy minimální, ovšem ne klinicky nepodstatné. Rabeprazol či lanzoprazol mohou být doporučeny pacientům s endoskopicky negativním gastroezofageálním refluxem, kde je cílem léčby rychlá symptomatická úleva. K dlouhodobé léčbě refluxní ezofagitidy, H. pylori infekce či peptického vředu neexistuje zatím ideální IPP. Kritériem volby by měla být cenová dostupnost. U vyšších věkových skupin, u kterých předpokládáme multiterapii, volíme rabeprazol či pantoprazol, tj. IPP s teoreticky nejnižším výskytem lékových interakcí.

    Literatura

    1. Kromer, W., Kruger, U., Huber, R., Hartmann, M., Steinijans, V.W.: Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology, 56, 1998: 57 - 70
    2. Pantoflickova, D., Martinek, J., Viani, F., Blum, A.L.: Effect of galenic preparation on the antisecretory activity of omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002 (in review)
    3. Pantoflickova, D., Dorta, G., Jornod, P., Ravic, M., Blum, A.L.: Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002 (v tisku)
    4. Pipkin, G.A., Mills, J.G.: Onset of action of antisecretory drugs: beneficial effects of a rapid increase in intragastric pH in acid reflux disease. Scand. J. Gastroenterol. Suppl., 230, 1999: 3 - 8
    5. Edwards, S.J., Lind, T., Lundell, L.: Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux esophagitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 15, 2001: 1729 - 1736
    6. Wolfe, M., Sachs, G.: Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress related erosive syndrome. Gastroenterology, 118, 2000: 9 - 31.

    Adresa pro korespondenci:

    MUDr. D. Pantoflíčková
    CHUV
    Division de Gastroenterologie
    1011 Lausanne
    Švýcarsko