ročník 10,2002 supplement

Helicobacter pylori, nesteroidní antiflogistika, peptický vřed a terapeutické souvislosti

Bureš, J.

KCVL - 2. interní klinika
Fakultní nemocnice, Hradec Králové
Přednosta: Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

Úvod

Nesteroidní antiflogistika (NSA, NSAIDs - non-steroidal anti-inflammatory drugs, nesteroidní antirevmatika) jsou látky, které působí antiflogisticky, analgeticky a antipyreticky. Mechanismus účinku NSA je komplexní. Inhibují syntézu prostaglandinů a leukotrienů, mají však i řadu dalších farmakologických účinků, které nejsou zprostředkovány blokováním syntézy prostaglandinů. Ovlivňují tvorbu a uvolňování lysozomálních enzymů, cytokinů a superoxidových radikálů, významně ovlivňují proliferaci epiteliálních buněk, apoptózu, některé slizniční imunitní funkce a také mikrocirkulaci.
NSA patří mezi nejčastěji předepisované léky vůbec. Tato léčba je spojena s významným rizikem nežádoucích účinků této terapie. Mezi nejzávažnější vedlejší účinky NSA patří poškození žaludeční sliznice. V patogenezi tohoto poškození se kromě inhibice syntézy prostaglandinů (cyklooxygenázy) uplatňují další mechanismy, jako jsou přímý toxický
efekt, narušená angiogeneze a mikrocirkulace, snížená lokální produkce bikarbonátu a dostupnost glutathionu, zvýšení adherence neutrofilů, snížené uvolňování oxidů dusíku a další. Rizikovými faktory pro gastroenterologické komplikace léčby NSA jsou vyšší věk, současná léčba glukokortikosteroidy a/nebo antikoagulancii, dávka NSA, invalidita nemocných a individuální typ NSA. Z farmakologického hlediska je zajímavý nimesulid, který mírně tlumí žaludeční sekreci HCl.

Souhrn

Klinickými projevy gastropatie z NSA jsou především dyspepsie a různé typy slizničního poškození žaludku a dvanáctníku zjistitelné endoskopicky. Různé projevy gastropatie z NSA jsou prokazatelné zhruba u 40 % nemocných (erytém, afty, eroze, hemoragická gastropatie, vředy). Korelace mezi endoskopickými nálezy a dyspeptickými příznaky je překvapivě nízká. Zhruba 50 % pacientů s dyspepsií při léčbě NSA má normální gastroduodenoskopický nález. Až 80 % prokázaných ulcerací je asymptomatických, zjištěny jsou při "preventivní" endoskopii nebo se projeví závažnou komplikací - krvácením nebo perforací.
Infekce Helicobacter pylori patří mezi nejčastější infekce vůbec. Prevalence helikobakterové infekce ve všeobecné populaci České republiky je 42 %, u osob starších 50 let je však výskyt této infekce vyšší (50 - 67,5 % v jednotlivých dekádách). Otázka vzájemného vztahu a možných interakcí mezi NSA a infekcí Helicobacter pylori je tedy velmi aktuální. Tato problematika se týká nejen teoretických otázek žaludeční patofyziologie, ale má i bezprostřední
klinické otázky: zda eradikovat helikobakterovou infekci u osob léčených NSA. A pokud ano, zda u všech těchto pacientů nebo pouze u těch nemocných, kteří mají současně dyspepsii, nebo těch osob, u kterých bylo prokázáno slizniční poškození.
Z patofyziologického hlediska by mohlo mezi NSA a infekcí Helicobacter pylori hypoteticky dojít k různým interakcím:
a) NSA inhibicí slizniční syntézy a indukcí buněčné smrti mohou zvyšovat riziko infekce Helicobacter pylori a/nebo zhoršovat stupeň a rozsah zánětlivé reakce indukované helikobakterovou infekcí.
b) Infekce Helicobacter pylori může zvyšovat toxický efekt NSA na žaludeční sliznici několika mechanismy. Helikobakterová infekce stimuluje produkci prozánětlivých cytokinů a bioaktivních lipidů (např. destičky aktivující faktor), které vedou přímo a prostřednictvím akumulovaných fagocytujících elementů ke slizničnímu poškození (u cagA pozitivních kmenů je tato reakce výraznější). Tato hypotéza má podporu v experimentu: u iatrogenně indukované neutropenie je poškození žaludeční sliznice účinkem NSA až o 85 % menší než při normálních počtech neutrofilů.
c) Efekt jednoho faktoru chrání proti účinku druhého faktoru (a naopak). Podle této hypotézy NSA svým účinkem (inhibicí prostaglandinové syntézy) tlumí rozsah zánětlivé reakce na helikobakterovou infekci. Bylo prokázáno, že Helicobacter pylori pozitivní pacienti mají vyšší slizniční rezistenci vůči aspirinu (díky fenoménu adaptace). Řada gastrotoxinů produkovaných bakteriemi Helicobacter pylori indukuje nadprodukci transformujícího růstového faktoru alfa a epidermálního růstového faktoru. Tím zvyšují proliferaci epiteliálních buněk a mikrocirkulaci žaludeční sliznice. Dalším možným vysvětlujícím mechanismem je baktericidní efekt některých NSA (např. aspirinu a sulindacu) na Helicobacter pylori.

Z klinického aspektu vztahu Helicobacter pylori a NSA je zkoumán především výskyt dyspepsie a průkaz slizničních lézí (a jejich komplikací). Studie srovnávající prevalenci helikobakterové infekce u osob léčených NSA (s dyspepsií a bez dyspepsie) jsou kontroverzní. Některé studie zjistily, že u osob léčených NSA je při helikobakterové infekci vyšší výskyt dyspepsie, ale nikoliv slizničních lézí. Diskrepanci mezi subjektivním vnímáním a objektivními nálezy se snaží autoři vysvětlit tím, že infekce Helicobacter pylori indukuje lokální produkci prostaglandinů sliznice žaludku a tím redukuje endoskopicky zjistitelnou tíži slizničního poškození, ale současně vykazuje synergistický efekt na percepci bolesti.
Neexistuje žádná zcela spolehlivá profylaxe ani plně účinná léčba gastropatie z NSA. Na toto téma bylo publikováno několik desítek prací. Hlavními léky v primární a sekundární prevenci a v terapii komplikací jsou inhibitory protonové pumpy, analoga prostaglandinů a blokátory H2-receptorů. Ostatní léky mají menší nebo doplňkový význam.
Efekt blokátorů H2-receptorů v terapii gastropatie z NSA hodnotila řada studií. Tyto léky jsou terapeuticky účinné, 75 % vředů z NSA se zhojí do 12 týdnů (90 % vředů menších než 5 mm se zhojí do 8 týdnů). Blokátory H2-receptorů ve standardních dávkách jsou účinné v prevenci duodenálních, nikoliv však žaludečních vředů z NSA. Podle některých studií vysoké dávky blokátorů H2-receptorů jsou účinné ve snížení rizika relapsu gastroduodenálních vředů u osob chronicky léčených NSA (kumulativní počet relapsů za 6 měsíců pouze 1,8 %).
Misoprostol (syntetický analog prostaglandinu E1) je schopen snížit incidenci gastroduodenálních komplikací NSA o 40 %. Misoprostol je účinný zejména v prevenci a léčbě slizničních erozí z NSA. U značné části nemocných (až 28 %) musí být léčba misoprostolem přerušena pro nežádoucí vedlejší účinky (především pro průjmy).
Inhibitory protonové pumpy jsou účinné jak v léčbě, tak i v primární a sekundární prevenci gastropatie z NSA. Jsou účinnější než blokátory H2-receptorů i než misoprostol. Nově je v léčbě těžších forem gastropatie z NSA k dispozici esomeprazol, inhibitor protonové pumpy nové generace. Je indikován zejména u recidivujících a refrakterních vředů gastroduodena a dále při kombinovaném postižení jícnu a žaludku.
Otázka indikace eradikace helikobakterové infekce u osob léčených NSA nebyla dosud uspokojivě vyřešena. Ve stanovisku Maastrichtské konference ze září 2000 (Maastricht 2 Concensus Report) je doporučeno před zahájením dlouhodobého podávání NSA eradikovat Helicobacter pylori, protože se sníží incidence vředů (vědecká průkaznost tohoto doporučení 2). Samotná eradikace však není dostatečnou prevencí rekurujícího krvácení z ulcerace u vysoce rizikových osob léčených NSA (vědecká průkaznost 2). Eradikace nezlepší (neurychlí) hojení vředu u nemocných s antisekretorickou terapií a pokračující léčbou NSA (vědecká průkaznost 1). Infekce Helicobacter pylori a NSA a aspirin jsou nezávislé rizikové faktory pro vznik peptického gastroduodenálního vředu (vědecká průkaznost 2).

Přestože bylo v poslední době zveřejněno velké množství nových poznatků, zůstává otázka vzájemného vztahu infekce Helicobacter pylori a NSA i nadále kontroverzní. Do doby, než bude tato problematika definitivně objasněna, je třeba klinický postup u každého pacienta přísně individualizovat.

Literatura

  1. Bureš, J., Burešová, E., Rejchrt, S.: Imunologické aspekty infekce Helicobacter pylori. Acta Med. (Hradec Králové) Suppl., 45, 2002: 3 - 10
  2. Howden, C.W.: Helicobacter pylori-related ulcer disease: causation, diagnosis, treatment, and complications. In: Irvine, E.J., Hunt, R.H., Decker, B.C.: Evidence-Based Gastroenterology. Hamilton, 2001: 79 - 88
  3. Chiba, N., Hunt, R.H.: Ulcer disease and Helicobacter pylori infection: etiology and treatment. In: McDonald, J., Burroughs, A., Feagan, B.: Evidence Based Gastroenterology and Hepatology. BMJ Books, London, 1999: 66 - 90
  4. Kanji, S., Dumo, P.: The effect of Helicobacter pylori eradication on NSAID-induced gastrointestinal toxicity. Ann. Pharmacother., 35, 2001: 249 - 254
  5. Kopáčová, M., Bureš, J., Široký, M., Rejchrt, S.: Vliv nesteroidních antirevmatik na gastrointestinální trakt. Remedia, 10, 2000: 357 - 361
  6. Kunovská, M., Dítě, P., Lata, J., Dolina, J., Prášek, J.: Helicobacter pylori negativní leze gastroduodenální u osob léčených NSAID. Vnitř. Lék., 46, 2000: 384 - 386
  7. Lazzaroni, M., Bianchi Porro, G.: Review article: Helicobacter pylori and NSAID gastropathy. Aliment. Pharmacol. Ther., 15, 2001: 22 - 27
  8. Malfertheiner, P. et al.: Current concepts in tile management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht 2-2000 Concensus Report. Aliment. Pharmacol. Ther., 16, 2002: 167 - 180
  9. Martínek, J., Špičák, J.: Onemocnění žaludku a dvanáctníku. Triton, Praha, 2000
  10. Wight, N.J.D., Hawkey, C.J.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related peptic ulcer disease. In: Irvine, E.J., Hunt, R.H., Decker, B.C.: Evidence-Based Gastroenterology, Hamilton, 2001: 102 - 118.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Jan Bureš, CSc.
KCVL - 2. interní klinika, Fakultní nemocnice
500 05 Hradec Králové