Volume 8, 2000, No. 3

Content

Editorials
  1. ABELCET ( Lipidový komplex amfotericinu B, ABLC ) - nové možnosti léčby aspergilových infekcí u orgánových transplantací

Editorials

ABELCET ( Lipidový komplex amfotericinu B, ABLC ) - nové možnosti léčby aspergilových infekcí u orgánových transplantací

Haber, J.
I. interní klinika VFN, 1. LF UK Praha

Souhrn

ABLC je lipidový komplex amfotericinu B ( AmB) . Vazbou AmB na fosfolipidový nosič došlo ke změně jeho farmakokinetických a farmakodynamických vlastností, mechanismus antifungálního účinku, ani spektrum účinku ( kandidy aspergily, zygomycety, kryptokoky..) se proti konvenčnímu amfotericinu ( C-AmB ) nemění.
Základní charakteristikou ABLC je ve srovnání s C - AmB nízká nefrotoxicita, což umožňuje vyšší dávkování a dosažení vyšších tkáňových koncentrací. Podstata snížené nefrotoxicity spočívá ve vlastnosti ABLC eliminovat interakci AmB s hlavní složkou savčích membrán, cholesterolem. Na vysokém terapeutickém indexu se podílí také rychlé a kvantitativní vychytávání velké molekuly ABLC v tkáních RES ( játra, slezina, plíce ), akumulace v místě invaze fungální infekce, a to i pomocí transportu ABLC cirkulujícími fagocyty ( granulocyty, monocyty ) a také selektivní uvolnění aktivního AmB z komplexu ABLC až v místě infekce.
Optimální terapeutická dávka ABLC je 5 mg/kg/den, dobrá antimykotická účinnost a tolerance léčby ABLC byla opakovaně potvrzena v klinických studiích.
Vzhledem k relativně vysoké ceně jsou všeobecně přijata určitá indikační kritéria, která použití ABLC omezují na stavy, kdy selže léčba konvenčním AmB, nebo nelze pro preexistující nefrotoxicitu C-AmB podat, nebo kdy se při léčbě C - AmB progresivně zhoršují renální funkce, nebo když nelze při léčbě C - AMB zajistit kvantitativní substituci tekutin a elektrolytů. ABLC tak významně obohacuje léčebné možnosti u těžkých, život ohrožujících mykóz.
Klíčová slova: ABLC - Abelcet - amfotericin B - farmakokinetika - farmakodynamika - terapie

Oportunní mykotické infekce jsou často velmi závažnou komplikací u imunoalterovaných nemocných, u nichž negativně ovlivňují morbiditu a mortalitu. Vyšší výskyt invazivních mykóz lze pozorovat zejména v souvislosti s transplantacemi, ať již kostní dřeně nebo orgánů, v souvislosti s léčbou zhoubných onemocnění, HIV a dalších. Fatální infekce tak často zhatí jinak úspěšný léčebný výkon.
Tyto mykózy jsou způsobeny mikroskopickými houbami, z nichž některé jsou za fyziologických okolností lidskými saprofyty ( kandidy ), nebo ubikviterními saprofyty ( aspergily, kryptokoky ). Někdy mohou inaparentně kolonizovat např. dolní dýchací cesty ( aspergily ), nebo u imunokompetentního jedince vyvolat jen nezávažné, lehce probíhající a často spontánně ustupující onemocnění ( kryptokoky ). Porucha imunity je prvním rizikovým faktorem, umožňujícím, aby se ze saprofyta stal virulentní patogen. Menší měrou se uplatňuje vlastní virulence mikroorganismu. Pokud nedojde včas k restituci obranných sil, může tato infekce probíhat fatálně.
I přes zajištění všech potřebných podmínek k minimalizaci vstupu infekce incidence fatálně probíhajících mykóz narůstá. Je to i tím, že paleta vhodných antimykotik je velmi chudá a farmakologické vlastnosti některých z nich v mnoha případech neumožňují u polymorbidního nemocného podat dostatečné terapeutické dávky.
Zlatým standardem mezi antimykotiky je konvenční amfotercin B ( C - AmB ). Má nejširší antimykotické spektrum účinku s nejnižším výskytem rezistencí, ale jeho použití je často limitováno významnou nefrotoxicitou.
Od 90. let se začíná v praxi prosazovat forma amfotericinu B vázaná na lipidovém nosiči, která má mnohem širší terapeutický index, s významně nižší rizikem nefrotoxicity.
Jedním z těchto léků lipidový komplex amfotericinu B, Abelcet.

Charakteristika ABLC

Molekula AmB je tvořena hydrofilními hydroxylovými skupinami na jedné straně laktonového kruhu a s lipofilním hydrouhličitanovým řetězcem na straně druhé.
Amfoterní charakter molekuly AmB umožňuje interkalaci do buněčných membrán ( obr. 1 ) a současně bylo využito této vlastnosti při inkorporaci AmB do bipolárního fosfolipidového nosiče ABLC ( obr. 2 ).
Obr. 1 - Strukturní vzorec amfotericinu B
Obr. 2 - Schéma struktury liposomu s inkorporovaným hydrofilním a hydrofóbním léčivem. Na menším obrázku schéma bipolárního fosfolipidu ( podle 5 )

Struktura ABLC

Fosfolipidy buněčných membrán, dispergované ve vysoké koncentraci ve vodě, spontánně vytváří mikroskopické vezikuly, liposomy. Molekuly fosfolipidů, složené z přední hydrofilní části a hydrofóbního konce, tvoří dvouvrstevnou membránu liposomu, ve které je hydrofilní část orientována zevně a chrání jako štít dovnitř orientovanou hydrofóbní část molekuly. Jak je patrné z obr. 2 je možné využít liposomů k transportu jak hydrofilních, tak hydrofóbních látek ( 17, 30 )
ABLC je tvořen komplexem amfotericinu B s fosfolipidovým nosičem v molárním poměru 1 : 1. Nosič je složen ze dvou fosfolipidů - L - a -dimyristoylfosfatidylcholinu ( DMPC ) a L - a - dimyristoylfosfatidylglycerolu ( DMPG ) v molárním poměru DMPC : DMPG 7 : 3. Se zvyšující se molární koncentrací AmB ( 25 % a zejména 50 % ) v komplexu s fosfolipidem dochází k fragmentaci membrán liposomu, ke ztrátě původní ( kuličkové ) formy molekuly a k vytvoření nové, stabilní struktury tvaru pentlí ( obr. 3, 4 ).
Obr. 3. (podle 22) - Předpokládaná struktura ABLC: AmB a fosfolipidy jsou spojeny v jednotný komplex vytvářející cylindrickou strukturu. Hydrofóbní část AmB je spojena s hydrouhličitými řetězci fosfolipidové složky a polární, hydrofilní hydroxylové skupiny AmB jsou orientovány do středu, vytvářející centrální póry analogicky představě vazby AmB na ergosterol membrán ( a ). Jednotlivé cylindry amofotericin-lipidových párů mají dva polární konce a vzájemně opačnou orientací jsou tak vázány těsně vedle sebe ( b ). Tak jsou pospojovány jednotlivé cylindry v celý komplex - ABLC ( c )
Molární poměr AmB k fosfolipidovému vehikulu ( 50 % : 50 % ) je zásadní pro strukturu molekuly ABLC a pro stupeň snížení toxicity ( 21, 22 ). Z toho vyplývá, že ABLC není liposomální forma AmB ( fyzicky netvoří liposomy ), i když princip navázání AmB do fosfolipidové molekuly zůstává stejný jako u pravé liposomální formy AmB ( tab.1 ).

Tab. 1 Farmakokinetické údaje ABLC a konvenčního AmB ( C - AmB ) u zdravých dobrovolníků ( N = 16 ) ( Podle 11 )
Lék dávka (mg/kg) Cmax (ng/ml) AUC(0-24h) (ng/ml.h) t1/2 (h) CL (l/h/kg) Vdss (l/kg)
ABLC            
  0,10 116 1450 18,8 0,09 1,71
  0,25 214 1702 26,9 0,07 2,58
  0,50 272 2758 45,0 0,08 3,93
C-AmB            
  0,1 551 3907 30,8 0,01 0,50
  0,25 984 8671 50,0 0,01 0,74

Cmax = maximální koncentrace v séru; AUC(0-24h) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase od 0 do 24 hodin po podání léčiva; t1/2 = biologický poločas eliminace;
CL = celková clearance; Vdss = rovnovážný distribuční objem za ustáleného stavu

Mechanismus účinku ABLC

Mechanismus účinku AmB v komplexu s fosfolipidy se proti C - AmB nemění ( 16 ). Spočívá ve vazbě na ergosterol membrány mikroskopických hub a disrupcí membrány dojde postupně k úniku iontů ( zejména K+, ale i Mg2+, Ca2+, Na+, PO43- ), později aminokyselin, nízkomolekulárních peptidů a derivátů nukleových kyselin z buňky a buňka hyne ( "sterolová hypotéza" ), Účinek AmB je většinou fungistatický, i když při dostatečné koncentraci ( in vitro ) působí u citlivých hub fungicidně.
Vazba AmB na cholesterol membrán savčích buněk je podkladem
( nefro )toxicity, v buňkách renálních tubulů ( 38 ) probíhají podobné změny jako v membráně hub - terapeutický index C - AmB je relativně nízký ( <10 ) ( 11 ).

Antimykotické spektrum

Antimykotické spektrum ABLC se proti C - AmB nemění. Zahrnuje aspergily, kandidy, kryptokoky, zygomycety, Coccidioides, Cryptococcus neoformans a další, včetně některých protozoí ( Leishmania ). MIC AmB u kandid se pohybuje v širším rozmezí, podle jednotlivých druhů. MIC pro Candida. albicans a C. glabrata je mezi 0,1 - 1,9 mg/l. Většina kmenů C. tropicalis je in vitro na AmB citlivá, některé kmeny však až při MIC 2 -25 mg/l. Při srovnání C - AmB s ABLC a AmBisome byly MIC u C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis a C. glabrata 0,1 - 0,78, 0,2 - 0,78, resp. 0,2 - 6,25 mg/l. U C. krusei byla MIC těchto antimykotik 0,78 - 1,56, 3,13 - 6,25 resp. vyšší než 50 mg/l. Některé kmeny Pseudallescheria boydii jsou in vitro inhibovány při MIC AmB 0,5 mg/l a nižší, většina kmenů je však rezistentních. Fusaria jsou na AmB obvykle rezistentní
Minimální inhibiční koncentrace ( MIC ) konvenčního AmB v plazmě pro většinu patogenních hub je v rozmezí 0,2 - 0,5 mg/l, fungicidní koncentrace in vitro je však vyšší a pohybuje se kolem 3 mg/l ( 31, 37 ). V tkáních však většinou není ani při maximálním dávkování konvenčního AmB fungicidních koncentrací dosaženo ( 7, 8 ), proto vzrůstá význam AmB vázaného na lipidy s možností podat vyšší dávky, a tak zajistit vyšší tkáňové koncentrace.

Podstata snížené toxicity ABLC

Soudí se, že komplex s lipidy stabilizuje AmB ve vazbě na tukový nosič, a tak eliminuje interakci AmB s buněčnými membránami, jako hlavní předpoklad antifungálního ( ergosterol ), ale i toxického ( cholesterol ) účinku ( 32 ). AmB je pak z vazby ABLC uvolněn do volné aktivní formy v místě mykotické infekce účinkem fosfolipáz produkovaných samotnými mikroskopickými houbami, nebo aktivovanými buňkami hostitele, mezi něž patří např. fagocytující buňky, buňky hladkého svalu cévní stěny nebo endotelu kapilár
( 35 ). Navíc velikost molekuly ABLC ( viz tab.1 ) zajišťuje rychlé vychytávání v tkáních RES, kde ABLC dosahuje nejvyšších koncentrací ( játra, slezina, plíce, lymfatické uzliny, v menší míře i kostní dřeň ), nebo v místech, kde došlo k disrupci endoteliální výstelky kapilár, např. v místě invaze fungální infekce nebo zánětu. Endocytóza ABLC cirkulujícími fagocyty ( granulocyty, monocyty ), s nimiž se jako s nosičem dostávají ve vysoké koncentraci do místa infekce nebo zánětu, je dalším kofaktorem zvýšeného terapeutického indexu ( 32 ).
Je známo, že v AmB indukuje v monocytech a makrofázích periferní krve tvorbu některých cytokinů ( 3, 6, 12 ), které jsou odpovědny za vznik febrilního stavu a třesavky - projevy akutní toxicity časově vázané na infuzi konvenčního AmB ( C - AMB ) ( 13, 19 ). Při srovnání tří forem AmB ( C -AmB, AmBisome, ABLC ) a intenzity indukce tvorby IL - 1, PGE2 a TNF in vitro byl C - AmB nejsilnějším induktorem ( 3, 11 ), i když metaanalýza výskytu akutní toxicity z letech 1965 - 1997 ukázala, že prevalence těchto projevů je u ABLC obdobná výskytu u C - AmB ( 32 ). Ve srovnání lipidových forem je nejvyšší výskyt akutních nežádoucích příznaků u AmB vázaného v koloidní disperzi ( ABCD ) ( 27 ).

Farmakokinetické vlastnosti ABLC

Velké molekuly ABLC se rychle vychytávají v RES, včetně cirkulujících fagocytujících buněk, proto jsou vrcholové plazmatické koncentrace ( Cmax ) nižší než konvenčního ( C - AmB ), stejně jako hodnoty AUC ( plochy pod křivkou plazmatické koncentrace ), naopak je vyšší distribuční objem ( Vd ) a při pomalém uvolňováním AmB z tkání je prodloužen eliminační poločas
( t 1/2 ) ( 11 ) ( tab. 1, 2 ).

Tab. 2 Farmakokinetické údaje ABLC a konvenčního AmB ( C - AmB ) při standardním dávkování (upraveno podle 1)
Farmakokinetické
parametry
ABLC
5 mg/kg/d x 5-7 dní
průměr ± SD
C- AmB
0,6 mg/kg/d x 42 dní
průměr ± SD
Cmax [mg/ml] 1,7 ± 0,8 (n=10) 1,1 ± 0,2 (n=5)
CEND [mg/ml] 0,6 ± 0,3 (n=10) 0,4 ±0,2 (n=5)
AUC(0-24h) [mg/ml.h] 14 ± 7 (n=14) 17,1 ± 5 (n=5)
CL [ml/h/kg] 436 ± 188,5 (n=14) 38 ± 15 (n=5)
Vd [l/kg] 131 ± 57,7 (n=8) 5 ± 2,8 (n=5)
t1/2 [h] 173,4 ± 78 (n=8) 91,1 ± 40,9 (n=5)
Ae24 [%] 0,9 ± 0,4 (n=8) 9,6 ± 2,5 (n=8)

CEND: koncentrace v plazmě na konci léčby; Vd = distribuční objem; Ae24 : % léčiva vyloučené do moči 24 hodin po poslední dávce

Farmakokinetika není v rozmezí dávek 0,6 - 5,0 mg/kg/den lineární, plazmatické koncentrace nevzrůstají proporcionálně k podané dávce ( rychlý únik do tkání ), koncentrace v ledvině jsou relativně ještě nižší, ale naopak výrazně se zvyšují v játrech, ve slezině a zejména v plicích ( tab. 3 ). S vysokou koncentrací v plicích nejspíše souvisí zjištění, že ABLC zvyšuje ( u králíků ) významně aktivitu plicních alveolárních makrofágů v ingesci aspergilových konidií ( 33 ).

Tab.3 - Tkáňové koncentrace ABLC po 3 dávkách 5,3 mg/kg/den ( celk. dávka 120 mg )
Orgán Tkáňové koncentrace ABLC (mg/g tkáně)
Slezina 290
Plíce 222
Játra 196
lymfat. Uzliny 7,6
Ledviny 6,9
Srdce 5,0
Mozek 1,6

Klinické zkušenosti

Z mnoha farmakokinetických i farmakoterapeutických preklinických studií na experimentálních zvířatech vyplývá, že ve srovnání s C - AmB je ABLC nejméně stejně účinný, umožňuje vyšší dávkování s lepším léčebným efektem než C - AmB a s nižší nefrotoxicitou ( 1, 9, 11, 15, 23, 25, 26 ).

Z preklinických studií lze formulovat několik závěrů:
1/ Při stejných miligramových dávkách ( dávkově ekvivalentní ) obou léků [mg/kg] byla účinnost ABLC nižší, než C - AmB
2/ Ekvipotentní ( stejně účinné ) dávky ABLC byly vyšší než dávky C - AmB
3/ Se vzrůstající dávkou ABLC vzrůstá i léčebná odpověď
4/ Při ekvivalentním dávkování obou léků [mg/kg] byla nefrotoxicita ABLC významně nižší než C - AmB ( 8 - 10x )
5/ Při ekvipotentním dávkování byla nefrotoxicita ABLC stále nižší než C -AmB.
6/ ABLC má s C -AmB ekvivalentní a lepší ( 2 - 4x ) účinek a vykazuje nižší nefrotoxicitu
7/ LD50 ABLC je u experimentálních zvířat více než 10x vyšší než pro C -AmB
8/ ABLC je účinný i inunokompromitovaných zvířat
9/ U těžkých infekcí lze podat vysoké dávky ABLC bez riziky toxicity, u C -AmB je nefrotoxicita limitujícím faktorem pro vyšší dávkování a tedy i účinnosti.
10/ ABLC má vyšší terapeutický index než C - AmB

Léčebné výsledky ABLC

Výsledky klinických studií fáze I - III. shrnuje tabulka 4.
Tab. 4 - Shrnutí klinických studií fáze I-III : Srovnání účinnosti a toxicity ABLC (9)
Infekce Celková odpověď     Nefrotoxicita    
  ABLC C-AmB p ABLC C-AmB p
Aspergilóza /1 40% 23% 0,002 26% 56% N
Kandidóza /2 65% 61% 0,642 28% 48% 0,007
Kryptoková. Meningitida/3 50-71% 53% N 18% 40% 0,005
Kokcidioido-mykóza /4 67-92% 33% N 17% 83% N

1/ Hiemenz, 1995; 2/Anaissie,1995; 3/Sharkey,1996; 4/Dix,1966 N: neuvedeno

Do studie s aspergilózou ( 18 ) byli zařazeni nemocní ( N = 151 ) u nichž selhala léčba C - AmB v celkové kumulativní dávce nejméně 500 mg a ti, u nichž renální insuficience vylučovala další léčbu C - AmB ( cca 1/3 nemocných ). Kontrolní skupinu ( historická kontrola ) ( N = 122 ) tvořili nemocní léčení konvenčním AmB. Dávka ABLC byla 5mg/kg/den s průměrnou délkou léčby 33 dní. Výsledky prokázaly nejen vyšší procento celkové odpovědi ( tab.4 ), ale u skupiny s vyšší výchozí hodnotou kreatininu i statisticky významný pokles hodnot mezi 2. - 5. týdnem léčby. Vzestup kreatininu s výchozí normální hodnotou kreatininu byl signifikantně nižší
( 26 % vs. 56 % ) ve skupině ABLC.
Celkem 124 a 70 hodnotitelných nemocných dostávalo ABLC 5 mg/kg/den resp. C - AmB 0,6 - 1,0 mg/kg pro invazivní kandidózu ( 4 ). Klinické výsledky léčby ( tab. 4 ), i laboratorní eradikace infekce ( 88 % vs. 87 % ) byly v obou skupinách podobné, podobné bylo i procento relapsu infekce ( 60 % vs. 51 % ), podobná ( celkově nižší ) byla v obou skupinách odpověď u neutropenických nemocných ( 42 % vs. 36 % ) i incidence akutních nežádoucích účinků ( horečky : 18 % vs. 14 %, třesavka 15 % vs. 7 % ). Medián přežití ( 134 vs. 61 dní ) byl delší u ABLC skupiny ( P = 0,275 ). Významně více nemocných z C - AmB skupiny přerušilo léčbu pro známky nefrotoxicity ( 19 % vs. 8 % ).
Nemocným s AIDS s nitrolební kryptokokózou ( N = 55 ) byl podáván ABLC v dávkách 1,2 - 5,0 mg/kg/den nebo C-AmB v dávce 0,7 - 1,2 mg/kg/den ( 34 ) ( tab.4 ). Významně vyšší pokles Hb a vzestup kreatininu byl ve skupině C - AmB, jinak incidence akutních nežádoucích účinků, hypokalémie a hypomagnezémie byla podobná. Z 21 nemocných s dávkou ABLC 5 mg/kg/den ( 14 dní denně, pak 4 týdny 3x týdně ) došlo ke klinické remisi u 18 ( 86 % ) a k mykologické eradikaci u 8 ( 42 % ).
U hematologických malignit ( N = 64 ) po chemoterapii ( n = 32 ) nebo transplantaci kostní dřeně ( 23 alogenní, 9 autologní ) byl podáván ABLC v dávce 5,0 mg/kg/den ( 29 ). Hlavní indikací bylo selhání předchozí léčby. Celková klinická odpověď byla 66 %. Úspěšná byla i léčba u 5/7 nemocných s aspergilózou. Dvojnásobné hodnoty kreatininu byly v 7 případech z nichž 5 bylo léčeno dalšími nefrotoxickými léky.
Shrnutí výsledků klinických studií fáze I a II předkládá Lister ( 24 ). Uvádí výsledky 228 nemocných ( 29 % s kandidózou, 32 % s aspergilózou, 39 % ostatní ), včetně 51 dětí. Všichni dostávali ABLC v dávce 5 mg/kg/den - jako optimální dávku, která vyplynula ze závěrů studí fáze I. Celková klinická odpověď u 183 hodnotitelných nemocných byla 69 % ( 126/183 ) s mykologicky potvrzeným efektem léčby u 55 % ( 61/110 ) testovaných. U dětí byly výsledky stejně dobré a lepší. Z podrobnější analýzy studie vyplývá, že nejlepších výsledků bylo dosaženo u kandidózy ( N = 67 ) - 78% klinických a 70% laboratorních odpovědí, dobrých u aspergilózy ( N = 72 ) 60 % resp. 47 %, u kryptokózy ( N = 10 ) 60 % resp. 40 %, zygomykózy ( N = 11 ) 64 % resp. 60 % a fuzariózy ( N = 8 ) 88 % resp. 75 % odpovědí. V posledních případech byly počty nemocných pro vyjádření platných závěrů velmi nízké. U nemocných s těžkou granulocytopenií ( leu < 0,1 x109/l ) byl léčebný efekt u 58 % ( 11/19 ) a s granulocytoopenií pod 0,5 x109/l u 62 % ( 13/21 ). U celé skupiny 228 nemocných byly hodnoty kreatininu po dobu léčby v normě, statisticky významná redukce nefrotoxicity ( proti C - AmB ) byla evidentní u 61 nemocných s abnormální výchozí hodnotou kreatininu Velmi přesvědčivě tyto výsledky demonstruje graf 1. Nejčastější projevy akutní toxicity vázané na aplikaci infuze byly zimnice ( 15,8 % ), horečka ( 8,8 % ), nevolnost ( 6,6 %) a zvracení ( 3, 9 ), bolest hlavy ( 3,1 % ) a dušnost ( 2,2 % ).
Otevřená, nerandomizovaná studie ( N = 556 ) ( 36 ) potvrdila účinnost i bezpečnost ABLC u imunokompromitovaných nemocných ( 27 % hematologické malignity, 20 % transplantace kostní dřeně, 19 % transplantace orgánů, 5 % solidní nádory, 9 % AIDS, 21 % jiné). U prokázaných mykotických infekcí ( N = 291 ) byla celková klinická odpověď při dávce ABLC 5 mg/kg/den dosažena u 57 % nemocných. Z toho u aspergilózy ve 42 % ( 55/130 ) u diseminované kandidózy v 67 % ( 28/42 ), u zygomykózy v 71 % ( 17/24 ) a u 82 % ( 9/11 ) fusariózy. U 162 nemocných s vyššími hodnotami kreatininu před zahájením léčby došlo během léčby k signifikantnímu poklesu těchto hodnot. Závěr studie podporuje podání ABLC při selhání nebo intolerance ( včetně nefrotoxicity ) dosavadní antimykotické léčby.
Zkušenosti s nemocnými po transplantaci orgánů uvádí Fortun ( 10 ). V souboru 56 nemocných, léčených AmBisomem ( n = 43 ) a ABLC ( n = 13 ) bylo celkem 34 po transplantaci jater, 16 po transplantaci srdce, 2 ledvin. Rozdíly mezi oběma postupy nebyly statisticky významné - úmrtí ( AmBisome vs ABLC 40 % vs 31 % ) a vzestup kreatininu ( 28 % vs 15 % ).

Indikace

Při indikaci ABLC u imunalterovaných nemocných existuje všeobecná shoda v indikačních limitech ( 27 )
1/ Prokázaná invazivní mykotická infekce
2/ Neutropenický nemocný, s předpokladem dlouhodobé neutropenie a u něhož je klinický a radiologický obraz suspektní z invazivní infekce a je léčen jinými nefrotoxickými léky
3/ Perzistující horečky, zhoršené renální funkce a/ nebo nutnost intenzivní parenterální suplementace kalia
4/ Selhání předchozí léčby amofericinem B nebo flukonazolem
5/ Intolerance konvečního amfotericinu B.

Dávkování - dospělí, děti

Obvyklé dávkování ABLC při léčbě invazivních mykotických infekcí u dospělých i dětí je 5 mg/kg/den podané v jedné denní dávce. Obvyklá délka léčby je 2 týdny, u aspergilózy až 3 týdny, u kryptokokové meningitidy HIV- pozitivních nemocných 6 týdnů, s následnou 12ti týdenní léčbou flukonazolem.
U viscerální leishmaniázy, u níž selhala léčba preparáty preparáty antimonu, je dávka 1 - 3 mg/kg/den cca 5 dní.

Závěr

Abelcet se spektrem a mechanismem účinku neliší od konvenčního amfotericinu B. Jeho přínos spočívá za prvé ve velmi nízké nefrotoxicitě, což umožňuje v indikovaných případech podávat mnohem vyšší dávky, a tak dosáhnout vysokých, terapeuticky účinnějších tkáňových koncentrací. Za druhé, vazbou na lipidový nosič se proti C - AmB změnily farmakokinetické vlastnosti, ze kterých vyplývá jednak vyšší afinita vazby k membráně mikroskopických hub a jednak vysoká koncentrace v orgánech a buňkách retikuloendotelového systému, úzce spojených s lokalizací infekce. Klinické studie dokladují velmi dobré léčebné výsledky, provázené významně nižší nefrotoxicitou lepší.
ABLC je tak významným obohacením léčebných možností, s relativně úzkou indikací pro zejména těžké, život ohrožující mykotické infekce u imunoalterovaných nemocných.

Literatura

1 - Abelcet, Product Monograph, 1996¸Edit: Gardiner-Caldwell Communications Ltd.
2 - Adedoyin, A., Bernardo, JF., Swenson, CE., et al.: Pharmacokinetic profile of ABELCET ( amphotericin B lipid complex injection ): combined experience from phase I and phase II studies. Antimicrob Agents Chemother, 41, 1997: 2201 - 2208
3 - Arning, M., Kliche, KO., Heer-Sonderhoff, AH., Wehmeier, A.: Infusion-related toxicity of three different amphotericin B formulations and its relation to cytokine plasma levels. Mycoses, 38, 1995, 38: 459 - 465
4 - Anaissie, E.J., White, M.H., Uzun, O. et al.: Abelcet vs Amphotericin for treatment of invasive candidiasis: A prospectiver , randomized multicenter trial. ICAAC, 35th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemoth, 1995
5 - Bangham, A.D.: Liposomes: Realizing their promise Hospital Practice, 15, 1992: 27
6 - Cleary, J.D., Chapman, S.: Cytokine expression by amphotericin B ( AmB ) formulation. 33rd Interci Conf Antimicrob Agents Chermother, 1993, New Orleans, Abstrakt 700
7 - Collette, N., van der Auwera, P., Lopez, A.P. et al.: Volume concentrations and bioactivity of amphotericin B in cancer patients treated with amphotericin B-deoxycholate. Antimicrob Agents Chemother, 33, 1989: 362 - 368
8 - Collette, N., Van der Auwera, P., Meunier, F. et al.: Volume distribution and bioactivity of amphotericin B administered in liposomes to cancer patients. J. Antimicrob. Chemother., 27, 1991: 535 - 548
9 Dix, S.P., Wingard, J.R.: Amphotericin B lipid complex: Review of safety pharmacokinetics and efficacy. Drugs of today, 32, 1996, (Suppl G): 19 - 26
10 - Fortun, J., Munoz, P., Montejo, M. et al.: Efficacy and Safety of AmBisome and Abelcet in Transplant Patients: a Multicenter Study 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999: 574
11 - Fromtling, R.A.: Experimental and clinical pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex. Drugs of today, 32, 1996, Suppl G: 9 - 17
12 - Gigliotti, F., Shenep, J.L., Lott,L., Thornton, D.: Induction of Prostaglandin Synthesis as the Mechanism Responsible for the Chills and Fever Produced by Infusing Amphotericin B. J. Infect. Dis., 156, 1987: 784 - 789
13 - Goodwin, S. D., Cleary, J. D., Wallawander, C. A. et al: Pretreatment regimens for adverse events related to infusion of amphotericin B. Clin. Inf. Dis., 20, 1995: 755 - 761
14 - Groll, A.H., Müller, F.C.C., Piscitelli, S.C., Walsh, T.: Lipid formulations of amphotericin B: Clinical perspectives for the management of invasive fungal infections in children with cancer. Klin. Pädiatr, 210, 1998: 264 - 273
15 - Groll, A.H., Mickiene, D., Piscitelli, S.C., Walsh, TJ.: Distribution of lipid formulations of amphotericin B into bone marrow and fat Volume in rabbits. Antimicrob. Agents Chemother., 44, 2000: 408 - 410
16 - Haber, J.:Amfotericin B. Lékový profil, Remedia, 5,1994: 274 - 284
17 - Hiemenz, J.W., Walsh, T.J.: Lipid Formulations of Amphotericin B: Recent Progress and Future Directions. CID, 22, 1996, ( Suppl 2 ): 133 - 144
18 - Hiemenz, L.W., Lister, J., Anaissie, E.J.: Emergency - use amphotericin B lipid complex ( ABLC ) in the treatment of patients with aspergillosis: Historical control comparison with amphotericin B. Blood, 86, 1995, Abstrakt 3386
19 - Chia, J.K.S., McManus, E.J.: In Vitro Tumor Necrosis Factor Induction Assay for Analysis of Febrile Toxicity Associated with Amphotericin B Preparations. Antimicrob. Agents Chemother., 34, 1990: 906 - 908
20 - Janknegt, R., De Marie, S., Bakker - Woundenberg, A.J.M. et al.: Liposomal and lipid formulations of amphotericin B. Clinical Pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet., 23, 1992: 279 - 291
21 - Janoff, A.S., Boni, L.T., Popescu, M.C. et al.: Unusual lipid structures selectively reduce the toxicity of amphotericin B. Proc. Nacl. Acad. Sci. USA, Medical Sciences, 85, 1988: 6122 - 6126
22 - Janoff, A.S., Perkins,W.R., Saletan, S.L., Swenson,C.E.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ): A molecular rationale for the attenuation of amphotericin B related toxicities. J. Lipos. Res., 3, 1993: 451 - 471
23 - Karyotakis, N.C., Anaissie, E.J.: Amphotericin B lipid complex: Recent progress. Drugs of today, 32, 1996, (Suppl G): 33 - 42
24 - Lister, J.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ) in the treatment of invasive mycoses: The North American experience. Eur. J. Haematol., 56, 1996, ( Suplement ): 18 - 23
25 - Lopez - Berestein, G., Hopfer, R.L., Mehta, R. et al.: Liposome -encapsulated amphotericin B for treatment of disseminated candidiasis in neutropenic mice. J. Inf. Dis., 150, 1984: 278 - 283
26 - de Marie, S., Janknegt, R., Bakker - Woudenberg, I.A.J.M.: Clinical use of liposomal and lipid-complexed amphotericin B. JAC, 33, 1994: 907 - 916
27 - de Marie, S.: Liposomal and lipid-based formulations of amphotericin B. Leukemia 10, 1996,Suppl. 2: 93 - 96
28 - Mehta, J., Chu, P., Powles, R., Kelsey, S.: Amphotericin B lipid complex for the treatment of presumed or confirmed fungal infections in immunocompromised patients with hematological malignancies. Drugs of today, 32, 1996, ( Suppl. G ): 27 - 32
29 - Mehta, J. Kelsey, S., Chu, M et al.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ) for the treatment fo confirmed or presumed fungal infections in immunocompromised patients with hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant, 20, 1997: 39 - 43
30 - Mehta, J.: Do variations in molecular structure affect the clinical efficacy and safety of lipid - based amphotericin B preparations? Leukemia Research, 21, 1997: 183 - 188
31 - Polak - Wyss, A.: Antifungal Drug Therapy of Opportunistic Fungal Infection. Editiones "Roche", F. Hoffmann - La Roche Ltd, Basel, Switzerland 53, 1991
32 - Rapp, R.P., Gubbins, P.O., Evans, M.E.: Amphotericin B lipid complex. Ann. Pharmacother., 31, 1997: 1174 - 1186
33 - Roilides, E., Lyman, Ca, Sein, T., Petraitis, V., Walsh, T.: Amhotericin B Lipid Complex ( ABLC ) Synergizes with Pulmonary Alveolar Macrophages to destroy Conidia of Aspergillus fumigatus. 9th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999: 555
34 - Sharkey, P.K., Graybill, J.R., Johnson, E.S. et al.: Amphotericin B lipid complex compared with amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin. Inf. Dis., 22, 1996: 315 - 321
35 - Swenson, C.E., Janoff, A.S.: Preclinical studies with amphotericin B lipid complex. Drugs of today, 32, 1996, Suppl. G: 1 - 7
36 - Walsh, T., Hiemenz, J.W., Seibel, N.L. et al.: Amphotericin B l ipid complexfor invasive fungal infections: Analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin. Inf. Dis., 26, 1988: 1383 - 1396
37 - Wegmann, T.: Medical Mycology - A Practical Guide 1988 Editiones "Roche", Basel Hoffmann - La Roche AG Grenzach - Wyhlen
38 - Zager, R.A., Bredl, C.R., Schimpf, B.A.: Direct amphotericin B - mediated tubular toxicity: Assessments of selected cytoprotective agents. Kidney International, 41, 1991: 1588 - 1594.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Jan Haber
I. interní klinika VFN, 1. LF UK Praha
U nemocnice 2
120 00 Praha 2